Bewertung der AZD8154-Konzentrationen im Blut

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer unterschriebenen und datierten schriftlichen Einverständniserklärung vor studienspezifischen Verfahren.
2. Gesunde männliche und/oder gesunde weibliche Probanden ohne gebärfähiges Alter im Alter von 18 bis 55 Jahren (einschließlich beim Screening-Besuch) mit geeigneten Venen für die Kanülierung oder wiederholte Venenpunktion.

3. Frauen müssen beim Screening-Besuch und bei der Aufnahme in die klinische Abteilung einen negativen Schwangerschaftstest haben, dürfen nicht stillen und dürfen nicht gebärfähig sein, bestätigt beim Screening durch Erfüllung eines der folgenden Kriterien (i) Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie es haben seit mindestens 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache Amenorrhoe hatte. Es gelten die folgenden altersspezifischen Anforderungen: Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch sind und der Spiegel des luteinisierenden Hormons und des follikelstimulierenden Hormons im postmenopausalen Bereich liegt.

   Frauen über 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch sind.

   (ii) Dokumentation einer irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder bilaterale Salpingektomie, aber keine Tubenligatur.

4. einen Body-Mass-Index (BMI) zwischen 18 und 30 kg/m2 einschließlich haben und mindestens 60 kg und nicht mehr als 100 kg wiegen.
5. Das Subjekt hat ein forciertes Ausatmungsvolumen in 1 Sekunde ≥ 80 % des vorhergesagten Werts in Bezug auf Alter, Größe, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit beim Screening-Besuch.

Ausschlusskriterien:

1. Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Krankheit oder Störung, die nach Ansicht des Hauptprüfarztes entweder den Freiwilligen aufgrund der Teilnahme an der Studie gefährden oder die Ergebnisse oder die Fähigkeit des Freiwilligen zur Teilnahme an der Studie beeinflussen kann.
2. Das Subjekt ist immungeschwächt.
3. Vorgeschichte von Diabetes, beeinträchtigter Nüchternglukose, metabolischem Syndrom, Hypertriglyzeridämie oder familiären Lipidstörungen.
4. Aktuelle oder frühere Malignität jeglicher Art mit Ausnahme von Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut, die erfolgreich mit einer Therapie behandelt wurden.
5. Vorgeschichte von Atemwegserkrankungen wie Asthma, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, idiopathischer Lungenfibrose (IPF) oder infantiler Bronchiolitis.
6. Subjekt mit latenter oder aktiver Tuberkulose, wie durch einen positiven QuantiFERON® TB Gold-Test bestätigt oder vom Ermittler beim Screening-Besuch beurteilt.
7. Vorgeschichte oder Vorhandensein von Magen-Darm-, Leber- oder Nierenerkrankungen oder anderen Erkrankungen, von denen bekannt ist, dass sie die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln beeinträchtigen, oder Darmerkrankungen, die nicht anders angegeben sind.
8. Jede klinisch bedeutsame Krankheit, jeder medizinische/chirurgische Eingriff oder jedes Trauma innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Verabreichung des IMP.

9. Alle klinisch bedeutsamen Anomalien in den Ergebnissen der klinischen Chemie, Hämatologie oder Urinanalyse, die wie folgt definiert sind:

   (i) Alanin-Aminotransferase und/oder Aspartat-Aminotransferase > 1,5 x die Obergrenze des normalen (ULN) Laborbereichs.

   (ii) Bilirubin > 1,5-mal der ULN-Laborbereich. (iii) Absolute Neutrophilenzahl < untere Grenze des Normalwerts (LLN). (iv) Absolute Lymphozytenzahl < LLN.

10. Jedes positive Ergebnis beim Screening-Besuch für Serum-Hepatitis-B-Oberflächenantigen ODER Hepatitis-B-Core-Antikörper, Hepatitis-C-Virus-Antikörper (Anti-HCV) und humanes Immunschwächevirus.

11. Abnorme Vitalfunktionen nach 5 Minuten Ruhe in Rückenlage, definiert als eine der folgenden:

    (i) Systolischer Blutdruck (BP) < 90 mmHg oder > 140 mmHg. (ii) Diastolischer Blutdruck < 50 mmHg oder > 90 mmHg. (iii) Puls < 50 oder > 90 Schläge pro Minute (bpm).

12. Alle klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des 12-Kanal-Sicherheits-EKGs, wie vom Prüfarzt beurteilt.

    (i) Verlängertes QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) > 450 ms oder verkürztes QTcF < 340 ms oder Familiengeschichte eines langen QT-Syndroms.

    (ii) PR (PQ)-Intervallverkürzung < 120 ms (PR > 110 ms, aber < 120 ms ist akzeptabel, wenn es keine Hinweise auf eine ventrikuläre Vorerregung gibt).

    (iii) PR (PQ)-Intervallverlängerung (> 220 ms), intermittierender zweiter (Wenckebach-Block im Schlaf ist nicht ausschließlich) oder atrioventrikulärer (AV) Block dritten Grades oder AV-Dissoziation.

    (iv) Anhaltender oder intermittierender vollständiger Schenkelblock (BBB), unvollständiger Schenkelblock (IBBB) oder intraventrikuläre Leitungsverzögerung (IVCD) mit QRS > 110 ms. Patienten mit QRS > 110 ms, aber < 115 ms sind akzeptabel, wenn es z. B. keine Hinweise auf eine ventrikuläre Hypertrophie oder Vorerregung gibt.

13. Frühere Verwendung eines mechanistischen Zielantagonisten von Rapamycin (mTOR) (z. B. Rapamycin, Everolimus) oder eines PI3K-Inhibitors (selektive oder nicht selektive PI3K-Inhibitoren).
14. Bekannter oder vermuteter Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte, wie vom Ermittler beurteilt.
15. Aktuelle Raucher oder diejenigen, die in den letzten 3 Monaten geraucht oder Nikotinprodukte (einschließlich E-Zigaretten) verwendet haben.
16. Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch oder übermäßigem Alkoholkonsum, wie vom Ermittler beurteilt.
17. Positives Screening auf Missbrauchsdrogen oder Cotinin (Nikotin) beim Screening-Besuch oder Aufnahme in die klinische Einheit oder positives Screening auf Alkohol bei Aufnahme in die klinische Einheit vor der ersten Verabreichung des IMP.
18. Vorgeschichte einer schweren Allergie/Überempfindlichkeit oder anhaltende klinisch bedeutsame Allergie/Überempfindlichkeit, wie vom Ermittler beurteilt, oder Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie AZD8154.
19. Erhalt attenuierter Lebendimpfstoffe 2 Monate vor der ersten IMP-Verabreichung und 3 Monate nach der letzten IMP-Verabreichung.
20. Übermäßiger Konsum koffeinhaltiger Getränke oder Lebensmittel (z. B. Kaffee, Tee, Schokolade) nach Einschätzung des Ermittlers.
21. Anwendung von Arzneimitteln mit Cytochrom P450 (CYP) 3A-Enzym-induzierenden oder -hemmenden Eigenschaften innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Verabreichung von IMP.
22. Verwendung von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten, einschließlich Antazida, Analgetika (außer Paracetamol/Acetaminophen), pflanzlichen Heilmitteln, Megadosen-Vitaminen (Einnahme des 20- bis 600-fachen der empfohlenen Tagesdosis) und Mineralien während der 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des IMP oder länger, wenn das Medikament eine lange Halbwertszeit hat.
23. Plasmaspende innerhalb von 1 Monat nach dem Screening-Besuch oder jede Blutspende/Blutverlust > 500 ml während der 2 Monate vor dem Screening-Besuch.
24. Hat innerhalb von 3 Monaten nach der ersten Verabreichung des IMP in dieser Studie eine andere neue chemische Substanz (definiert als eine Verbindung, die nicht zur Vermarktung zugelassen wurde) erhalten. Die Ausschlussfrist beginnt 3 Monate nach der letzten Dosis oder 1 Monat nach dem letzten Besuch, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
25. Beteiligung von Mitarbeitern von Astra Zeneca oder des Studienzentrums oder deren nahen Verwandten.
26. Beurteilung durch den Prüfarzt, dass der Proband nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn er laufende oder kürzlich (d. h. während des Screening-Zeitraums) geringfügige medizinische Beschwerden hat, die die Interpretation der Studiendaten beeinträchtigen könnten oder als unwahrscheinlich angesehen werden, dass sie die Studienverfahren einhalten, Einschränkungen und Anforderungen.
27. Probanden, die nicht zuverlässig mit dem Prüfarzt kommunizieren können und/oder nicht lesen können, sprechen und verstehen die deutsche Sprache.
28. Gefährdete Personen, z. B. in Haft gehaltene, geschützte Erwachsene unter Vormundschaft, Treuhänderschaft oder auf behördliche oder gerichtliche Anordnung in eine Anstalt eingewiesen.
29. Das Subjekt hat vor der Randomisierung ein positives Testergebnis für SARS-CoV-2 RT-PCR.
30. Das Subjekt hat klinische Anzeichen und Symptome, die mit COVID-19 übereinstimmen, z. B. Fieber, trockener Husten, Dyspnoe, Halsschmerzen, Müdigkeit oder bestätigte Infektion durch geeigneten Labortest innerhalb der letzten 4 Wochen vor dem Screening oder bei der ersten Aufnahme.
31. Geschichte von schwerem COVID-19 (Krankenhausaufenthalt, extrakorporale Membranoxygenierung, mechanisch beatmet).
32. Probanden, die im Rahmen ihres täglichen Lebens regelmäßig COVID-19 ausgesetzt sind (z. B. medizinisches Fachpersonal, das auf COVID-19-Stationen oder in Notaufnahmen arbeitet).