Hodnocení koncentrací AZD8154 v krvi

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytnutí podepsaného a datovaného písemného informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii.
2. Zdravé mužské a/nebo zdravé ženské subjekty v nefertilním věku ve věku 18 až 55 let (včetně při screeningové návštěvě) s vhodnými žilami pro kanylaci nebo opakovanou venepunkci.

3. Ženy musí mít negativní těhotenský test při screeningové návštěvě a při přijetí na klinickou jednotku, nesmí kojit a musí být v neplodném věku, potvrzeno při screeningu splněním 1 z následujících kritérií (i) Ženy jsou považovány za postmenopauzální, pokud mají měla amenoreu po dobu nejméně 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk: Ženy mladší 50 let jsou považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb a hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu jsou v postmenopauzálním rozmezí.

   Ženy starší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenních hormonálních terapií.

   (ii) Dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, ale nikoli tubární ligací.

4. Mít index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 18 a 30 kg/m2 včetně a vážit alespoň 60 kg a ne více než 100 kg včetně.
5. Subjekt má objem usilovného výdechu za 1 sekundu ≥ 80 % předpokládané hodnoty týkající se věku, výšky, pohlaví a etnického původu při screeningové návštěvě.

Kritéria vyloučení:

1. Anamnéza jakéhokoli klinicky významného onemocnění nebo poruchy, která podle názoru hlavního zkoušejícího může dobrovolníka vystavit riziku z důvodu účasti ve studii, nebo ovlivnit výsledky nebo schopnost dobrovolníka účastnit se studie.
2. Subjekt má oslabenou imunitu.
3. Diabetes v anamnéze, porucha glukózy nalačno, metabolický syndrom, hypertriglyceridémie nebo familiární poruchy lipidů.
4. Současná nebo předchozí anamnéza malignity jakéhokoli druhu kromě kožního bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu úspěšně léčeného terapií.
5. Anamnéza jakýchkoli respiračních poruch, jako je astma, chronická obstrukční plicní nemoc, idiopatická plicní fibróza (IPF) nebo infantilní bronchiolitida.
6. Subjekt s latentní nebo aktivní tuberkulózou, potvrzenou pozitivním testem QuantiFERON® TB Gold nebo podle posouzení zkoušejícího při screeningové návštěvě.
7. Anamnéza nebo přítomnost gastrointestinálního, jaterního nebo renálního onemocnění nebo jakéhokoli jiného stavu, o kterém je známo, že interferuje s absorpcí, distribucí, metabolismem nebo vylučováním léků, nebo jinak nespecifikovanými poruchami střev.
8. Jakékoli klinicky závažné onemocnění, lékařský/chirurgický zákrok nebo trauma do 4 týdnů od prvního podání IMP.

9. Jakékoli klinicky důležité abnormality ve výsledcích klinické chemie, hematologie nebo analýzy moči, definované takto:

   (i) Alaninaminotransferáza a/nebo aspartátaminotransferáza > 1,5 x horní hranice normálního laboratorního rozmezí (ULN).

   (ii) Bilirubin > 1,5násobek laboratorního rozmezí ULN. (iii) Absolutní počet neutrofilů < dolní hranice normy (LLN). (iv) Absolutní počet lymfocytů < LLN.

10. Jakýkoli pozitivní výsledek při screeningové návštěvě na povrchový antigen hepatitidy B v séru NEBO jádrové protilátky proti hepatitidě B, protilátky proti viru hepatitidy C (anti HCV) a virus lidské imunodeficience.

11. Abnormální vitální funkce, po 5 minutách klidu vleže, definované jako některý z následujících:

    (i) Systolický krevní tlak (BP) < 90 mmHg nebo > 140 mmHg. (ii) Diastolický TK < 50 mmHg nebo > 90 mmHg. (iii) Puls < 50 nebo > 90 tepů za minutu (bpm).

12. Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii 12svodového bezpečnostního EKG podle posouzení zkoušejícího.

    (i) Prodloužený interval QT korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) > 450 ms nebo zkrácený QTcF < 340 ms nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT.

    (ii) Zkrácení intervalu PR (PQ) < 120 ms (PR > 110 ms, ale < 120 ms je přijatelné, pokud neexistují žádné známky předbuzení komory).

    (iii) prodloužení intervalu PR (PQ) (> 220 ms), intermitentní sekunda (Wenckebachova blokáda ve spánku není výlučná) nebo atrioventrikulární (AV) blok třetího stupně nebo AV disociace.

    (iv) Přetrvávající nebo intermitentní úplná blokáda raménka (BBB), neúplná blokáda raménka (IBBB) nebo zpoždění intraventrikulárního vedení (IVCD) s QRS > 110 ms. Subjekty s QRS > 110 ms, ale < 115 ms jsou přijatelné, pokud neexistuje žádný důkaz např. ventrikulární hypertrofie nebo preexcitace.

13. Předchozí použití antagonisty mechanistického cíle rapamycinu (mTOR) (např. rapamycin, everolimus) nebo inhibitoru PI3K (selektivní nebo neselektivní inhibitory PI3K).
14. Známá nebo podezřelá historie zneužívání drog podle posouzení vyšetřovatele.
15. Současní kuřáci nebo ti, kteří během předchozích 3 měsíců kouřili nebo užívali nikotinové produkty (včetně elektronických cigaret).
16. Anamnéza zneužívání alkoholu nebo nadměrného příjmu alkoholu podle posouzení vyšetřovatele.
17. Pozitivní screening na zneužívání drog nebo kotinin (nikotin) při screeningové návštěvě nebo přijetí na klinickou jednotku nebo pozitivní screening na alkohol při přijetí na klinickou jednotku před prvním podáním IMP.
18. Závažná alergie/přecitlivělost v anamnéze nebo pokračující klinicky významná alergie/přecitlivělost podle posouzení zkoušejícího nebo přecitlivělost v anamnéze na léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako AZD8154.
19. Příjem živých atenuovaných vakcín 2 měsíce před prvním podáním IMP a 3 měsíce po posledním podání IMP.
20. Nadměrný příjem nápojů nebo potravin obsahujících kofein (např. káva, čaj, čokoláda) podle posouzení vyšetřovatele.
21. Použití léků s vlastnostmi indukujícími nebo inhibičními vlastnostmi enzymu cytochrom P450 (CYP) 3A během 3 týdnů před prvním podáním IMP.
22. Použití jakékoli předepsané nebo nepředepsané medikace včetně antacidů, analgetik (jiných než paracetamol/acetaminofen), bylinných přípravků, megadávkových vitamínů (příjem 20 až 600násobku doporučené denní dávky) a minerálů během 2 týdnů před prvním podáním IMP nebo delší, pokud má lék dlouhý poločas.
23. Darování plazmy do 1 měsíce od screeningové návštěvy nebo jakékoli darování krve/ztráta krve > 500 ml během 2 měsíců před screeningovou návštěvou.
24. Do 3 měsíců od prvního podání IMP v této studii obdržel další novou chemickou entitu (definovanou jako sloučeninu, která nebyla schválena pro uvedení na trh). Období vyloučení začíná 3 měsíce po poslední dávce nebo 1 měsíc po poslední návštěvě, podle toho, co je nejdelší.
25. Zapojení jakéhokoli zaměstnance společnosti Astra Zeneca nebo studijního místa nebo jejich blízkých příbuzných.
26. Úsudek zkoušejícího, že subjekt by se neměl účastnit studie, pokud má nějaké probíhající nebo nedávné (tj. během období screeningu) menší lékařské stížnosti, které mohou narušovat interpretaci dat studie nebo se považuje za nepravděpodobné, že by dodržoval postupy studie, omezení a požadavky.
27. Subjekty, které nemohou spolehlivě komunikovat s vyšetřovatelem a/nebo nejsou schopny číst, mluví a rozumí německy.
28. Zranitelné subjekty, např. držené ve vazbě, chráněné dospělé osoby pod opatrovnictvím, poručenstvím nebo svěřené do instituce na základě vládního nebo právního nařízení.
29. Subjekt má před randomizací pozitivní výsledek testu na SARS-CoV-2 RT-PCR.
30. Subjekt má klinické příznaky a symptomy odpovídající COVID-19, např. horečku, suchý kašel, dušnost, bolest v krku, únavu nebo potvrzenou infekci příslušným laboratorním testem během posledních 4 týdnů před screeningem nebo při prvním přijetí.
31. Těžký COVID-19 v anamnéze (hospitalizace, mimotělní membránová oxygenace, mechanická ventilace).
32. Subjekty, které jsou pravidelně vystavovány COVID-19 jako součást svého každodenního života (např. zdravotníci pracující na odděleních COVID-19 nebo na pohotovostních odděleních).