Azacitidine, vénétoclax et tramétinib pour le traitement de la leucémie myéloïde aiguë récidivante ou réfractaire ou du syndrome myélodysplasique à haut risque

Critère d'intégration:

• Diagnostic:

  • Cohorte A (première ligne) : LAM nouvellement diagnostiquée
  • Cohorte B (en rechute/réfractaire) : LAM en rechute/réfractaire ou SMD en rechute/réfractaire ou leucémie myélomonocytaire chronique (CMML) qui est à risque intermédiaire 2 ou élevé selon l'International Prognostic Scoring System avec >= 10 % de blastes hébergeant une voie Ras- mutation activatrice. Les mutations éligibles incluent : les mutations activatrices de KIT, HRAS/NRAS/KRAS, BRAF, CBL ou PTPN11 ou la mutation de perte de fonction de NF1. D'autres mutations non répertoriées ici qui devraient activer la signalisation Ras peuvent être envisagées pour l'inscription après discussion avec l'investigateur principal (PI)
• Statut de performance = < 2 (échelle de l'Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG])
• Bilirubine sérique totale = < 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN), sauf si elle est due au syndrome de Gilbert, à une hémolyse ou à une leucémie sous-jacente approuvée par le PI
• Alanine aminotransférase (ALT) ou aspartate aminotransférase (AST) = < 3 x LSN, sauf en cas de leucémie sous-jacente approuvée par le PI
• Clairance de la créatinine >= 30 mL/min
• Capacité à avaler
• Consentement éclairé signé

Critère d'exclusion:

• Patients aptes et désireux de recevoir une chimiothérapie d'induction intensive (cohorte A uniquement)
• Infection grave active non contrôlée par des antibiotiques oraux ou intraveineux (par ex. fièvre persistante ou absence d'amélioration malgré un traitement antimicrobien)
• Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement ne devrait pas interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental ne peuvent être inclus qu'après discussion avec le PI
• Inducteur puissant consommé du CYP3A ou de la glycoprotéine p dans les 3 jours suivant l'inscription à l'étude. Les agents comprennent, mais sans s'y limiter : la carbamazépine, la phénytoïne, la rifampicine et la verrue de Saint-Jean
• Traitement avec des agents antileucémiques expérimentaux ou des agents chimiothérapeutiques au cours des 7 derniers jours précédant l'entrée dans l'étude, à moins que le patient ne se soit complètement rétabli des effets secondaires ou que le patient ne présente une maladie à évolution rapide jugée mortelle par l'investigateur. Un traitement antérieur récent avec des corticostéroïdes, de l'hydroxyurée et/ou de la cytarabine (administré pour la cytoréduction) est autorisé
• Les femmes enceintes ne seront pas éligibles ; les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif avant de participer à l'étude et être disposées à pratiquer des méthodes de contraception tout au long de la période d'étude et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de médicaments à l'étude. Les femmes n'ont pas de potentiel de procréation si elles ont subi une hystérectomie ou si elles sont ménopausées sans règles depuis 12 mois. De plus, les hommes inscrits à cette étude doivent comprendre les risques pour tout partenaire sexuel en âge de procréer et doivent pratiquer une méthode efficace de contraception tout au long de la période d'étude et pendant au moins 4 mois après la dernière dose de médicaments à l'étude. Les femmes qui allaitent (ou celles qui envisagent d'allaiter) ne doivent pas allaiter pendant le traitement par trametinib et pendant au moins 2 mois après la dernière dose de trametinib