Azacitidin, Venetoclax og Trametinib til behandling af recidiverende eller refraktær akut myeloid leukæmi eller højrisiko myelodysplastisk syndrom

Inklusionskriterier:

• Diagnose:

  • Kohorte A (frontlinje): Nydiagnosticeret AML
  • Kohorte B (tilbagefaldende/refraktær): Recidiverende/refraktær AML eller recidiverende/refraktær MDS eller kronisk myelomonocytisk leukæmi (CMML), der er mellem-2 eller højrisiko ved International Prognostic Scoring System med >= 10 % blaster, der rummer en Ras pathway- aktiverende mutation. Kvalificerede mutationer omfatter: aktiverende mutationer af KIT, HRAS/NRAS/KRAS, BRAF, CBL eller PTPN11 eller tab af funktionsmutation af NF1. Andre mutationer, der ikke er anført her, og som forventes at aktivere Ras-signalering, kan overvejes til tilmelding efter drøftelse med den primære investigator (PI)
• Ydeevnestatus =< 2 (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] skala)
• Total serumbilirubin =< 2,5 x øvre normalgrænse (ULN), medmindre det skyldes Gilberts syndrom, hæmolyse eller den underliggende leukæmi godkendt af PI
• Alanin aminotransferase (ALT) eller aspartat aminotransferase (AST) =< 3 x ULN, medmindre det skyldes den underliggende leukæmi godkendt af PI
• Kreatininclearance >= 30 ml/min
• Evne til at synke
• Underskrevet informeret samtykke

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der er egnede til og villige til at modtage intensiv induktionskemoterapi (kun kohorte A)
• Aktiv alvorlig infektion, der ikke kontrolleres af orale eller intravenøse antibiotika (f. vedvarende feber eller mangel på bedring trods antimikrobiel behandling)
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke forventes at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, må kun inkluderes efter drøftelse med PI.
• Indtaget en stærk inducer af CYP3A eller p-glycoprotein inden for 3 dage efter studieindskrivning. Midler omfatter, men er ikke begrænset til: carbamazepin, phenytoin, rifampin og St. John's vorte
• Behandling med eventuelle antileukæmiske midler til undersøgelse eller kemoterapi inden for de sidste 7 dage før undersøgelsens start, medmindre der er sket fuld bedring fra bivirkninger, eller patienten har en hurtigt fremadskridende sygdom, der vurderes at være livstruende af investigator. Forudgående nylig behandling med kortikosteroider, hydroxyurinstof og/eller cytarabin (givet til cytoreduktion) tilladt
• Gravide kvinder vil ikke være berettigede; kvinder i den fødedygtige alder bør have en negativ graviditetstest, inden de går ind i undersøgelsen, og være villige til at praktisere præventionsmetoder i hele undersøgelsesperioden og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Kvinder har ikke den fødedygtige alder, hvis de har fået foretaget en hysterektomi eller er postmenopausale uden menstruation i 12 måneder. Derudover bør mænd, der er tilmeldt denne undersøgelse, forstå risiciene for enhver seksuel partner i den fødedygtige alder og bør praktisere en effektiv præventionsmetode gennem hele undersøgelsesperioden og i mindst 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Ammende kvinder (eller dem, der planlægger at amme) bør ikke amme under behandling med trametinib og i mindst 2 måneder efter den sidste dosis trametinib