Azacitidina, Venetoclax e Trametinib per il trattamento della leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria o della sindrome mielodisplastica ad alto rischio

Criterio di inclusione:

• Diagnosi:

  • Coorte A (in prima linea): AML di nuova diagnosi
  • Coorte B (recidivante/refrattaria): AML recidivante/refrattaria o SMD recidivante/refrattaria o leucemia mielomonocitica cronica (CMML) a rischio intermedio-2 o ad alto rischio secondo l'International Prognostic Scoring System con >= 10% di blasti che ospitano una via Ras- mutazione attivante. Le mutazioni ammissibili includono: mutazioni attivanti di KIT, HRAS/NRAS/KRAS, BRAF, CBL o PTPN11 o mutazione con perdita di funzione di NF1. Altre mutazioni non elencate qui che dovrebbero attivare la segnalazione Ras possono essere prese in considerazione per l'arruolamento dopo discussione con il ricercatore principale (PI)
• Performance status =< 2 (scala dell'Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG])
• Bilirubina sierica totale = < 2,5 x limite superiore della norma (ULN), a meno che non sia dovuta a sindrome di Gilbert, emolisi o leucemia sottostante approvata dal PI
• Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) =< 3 x ULN, a meno che non sia dovuto alla leucemia sottostante approvata dal PI
• Clearance della creatinina >= 30 ml/min
• Capacità di deglutire
• Consenso informato firmato

Criteri di esclusione:

• Pazienti idonei e disposti a ricevere chemioterapia di induzione intensiva (solo coorte A)
• Infezione grave attiva non controllata da antibiotici per via orale o endovenosa (ad es. febbre persistente o mancanza di miglioramento nonostante il trattamento antimicrobico)
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non dovrebbe interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale possono essere inclusi solo dopo aver discusso con il PI
• Consumato un forte induttore del CYP3A o della p-glicoproteina entro 3 giorni dall'arruolamento nello studio. Gli agenti includono ma non sono limitati a: carbamazepina, fenitoina, rifampicina e verruca di San Giovanni
• Trattamento con qualsiasi agente antileucemico sperimentale o agenti chemioterapici negli ultimi 7 giorni prima dell'ingresso nello studio, a meno che non si sia verificato un completo recupero dagli effetti collaterali o il paziente abbia una malattia rapidamente progressiva giudicata pericolosa per la vita dallo sperimentatore. È consentito un precedente trattamento recente con corticosteroidi, idrossiurea e/o citarabina (somministrata per la citoriduzione)
• Le donne incinte non saranno idonee; le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo prima di entrare nello studio ed essere disposte a praticare metodi di contraccezione per tutto il periodo di studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di farmaci in studio. Le donne non sono potenzialmente fertili se hanno subito un'isterectomia o sono in postmenopausa senza mestruazioni da 12 mesi. Inoltre, gli uomini arruolati in questo studio dovrebbero comprendere i rischi per qualsiasi partner sessuale in età fertile e dovrebbero praticare un efficace metodo di controllo delle nascite per tutto il periodo dello studio e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose dei farmaci in studio. Le donne che allattano (o quelle che pianificano di allattare) non devono allattare durante il trattamento con trametinib e per almeno 2 mesi dopo l'ultima dose di trametinib