Azacitidin, Venetoclax und Trametinib zur Behandlung von rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie oder myelodysplastischem Syndrom mit höherem Risiko

Einschlusskriterien:

• Diagnose:

  • Kohorte A (Frontlinie): Neu diagnostizierte AML
  • Kohorte B (rezidiviert/refraktär): Rezidivierende/refraktäre AML oder rezidivierende/refraktäre MDS oder chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML), die gemäß dem International Prognostic Scoring System ein mittleres Risiko von 2 oder ein hohes Risiko mit >= 10 % Blasten aufweist, die einen Ras-Signalweg beherbergen. aktivierende Mutation. Geeignete Mutationen umfassen: aktivierende Mutationen von KIT, HRAS/NRAS/KRAS, BRAF, CBL oder PTPN11 oder Funktionsverlust-Mutationen von NF1. Andere hier nicht aufgeführte Mutationen, von denen erwartet wird, dass sie die Ras-Signalgebung aktivieren, können nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt (PI) für die Aufnahme in Betracht gezogen werden.
• Leistungsstatus =< 2 (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]-Skala)
• Gesamtserumbilirubin = < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer aufgrund von Gilbert-Syndrom, Hämolyse oder der zugrunde liegenden, vom PI zugelassenen Leukämie
• Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 3 x ULN, sofern nicht aufgrund der zugrunde liegenden Leukämie vom PI zugelassen
• Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min
• Fähigkeit zu schlucken
• Unterschriebene Einverständniserklärung

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die für eine intensive Induktionschemotherapie geeignet und bereit sind (nur Kohorte A)
• Aktive schwere Infektion, die nicht durch orale oder intravenöse Antibiotika kontrolliert wird (z. anhaltendes Fieber oder ausbleibende Besserung trotz antimikrobieller Behandlung)
• Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas voraussichtlich nicht beeinträchtigen, dürfen nur nach Rücksprache mit dem PI eingeschlossen werden
• Starker Induktor von CYP3A oder p-Glykoprotein innerhalb von 3 Tagen nach Studieneinschluss konsumiert. Wirkstoffe umfassen, sind aber nicht beschränkt auf: Carbamazepin, Phenytoin, Rifampin und Johanniskraut
• Behandlung mit Antileukämie-Prüfmitteln oder Chemotherapeutika in den letzten 7 Tagen vor Studienbeginn, es sei denn, es ist eine vollständige Genesung von den Nebenwirkungen eingetreten oder der Patient hat eine schnell fortschreitende Krankheit, die vom Prüfarzt als lebensbedrohlich eingestuft wird. Vorherige Behandlung mit Kortikosteroiden, Hydroxyharnstoff und/oder Cytarabin (gegeben zur Zytoreduktion) zulässig
• Schwangere Frauen sind nicht teilnahmeberechtigt; Frauen im gebärfähigen Alter sollten vor Beginn der Studie einen negativen Schwangerschaftstest haben und bereit sein, während des gesamten Studienzeitraums und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikamente Verhütungsmethoden anzuwenden. Frauen sind nicht gebärfähig, wenn sie sich einer Hysterektomie unterzogen haben oder seit 12 Monaten ohne Menstruation postmenopausal sind. Darüber hinaus sollten Männer, die an dieser Studie teilnehmen, die Risiken für jeden Sexualpartner im gebärfähigen Alter verstehen und während des gesamten Studienzeitraums und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikamente eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung praktizieren. Stillende Frauen (oder Frauen, die stillen möchten) sollten während der Behandlung mit Trametinib und für mindestens 2 Monate nach der letzten Trametinib-Dosis nicht stillen