Azacitidina, venetoclax y trametinib para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda en recaída o refractaria o del síndrome mielodisplásico de alto riesgo

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico:

  • Cohorte A (primera línea): LMA recién diagnosticada
  • Cohorte B (recidivante/refractario): AML recidivante/refractario o MDS recidivante/refractario o leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) de riesgo intermedio-2 o alto según el Sistema de puntuación de pronóstico internacional con >= 10 % de blastos que albergan una vía Ras- mutación activadora. Las mutaciones elegibles incluyen: mutaciones activadoras de KIT, HRAS/NRAS/KRAS, BRAF, CBL o PTPN11 o mutación de pérdida de función de NF1. Se puede considerar la inscripción de otras mutaciones que no se enumeran aquí y que se anticipa que activarán la señalización de Ras después de discutirlo con el investigador principal (PI)
• Estado funcional =< 2 (escala del Grupo Oncológico Cooperativo del Este [ECOG])
• Bilirrubina sérica total = < 2,5 x límite superior normal (ULN), a menos que se deba al síndrome de Gilbert, hemólisis o la leucemia subyacente aprobada por el PI
• Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) = < 3 x ULN, a menos que se deba a la leucemia subyacente aprobada por el PI
• Depuración de creatinina >= 30 ml/min
• Habilidad para tragar
• Consentimiento informado firmado

Criterio de exclusión:

• Pacientes aptos y dispuestos a recibir quimioterapia de inducción intensiva (cohorte A solamente)
• Infección grave activa no controlada con antibióticos orales o intravenosos (p. fiebre persistente o falta de mejoría a pesar del tratamiento antimicrobiano)
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no se prevé que interfiera con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación pueden incluirse solo después de discutirlo con el PI.
• Consumió un inductor fuerte de CYP3A o glicoproteína p dentro de los 3 días posteriores a la inscripción en el estudio. Los agentes incluyen, entre otros: carbamazepina, fenitoína, rifampicina y verruga de San Juan.
• Tratamiento con cualquier agente antileucémico en investigación o agentes de quimioterapia en los últimos 7 días antes del ingreso al estudio, a menos que se haya producido una recuperación completa de los efectos secundarios o que el paciente tenga una enfermedad rápidamente progresiva que el investigador considere potencialmente mortal. Se permite el tratamiento previo reciente con corticosteroides, hidroxiurea y/o citarabina (administrados para citorreducción)
• Las mujeres embarazadas no serán elegibles; las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa antes de ingresar al estudio y estar dispuestas a practicar métodos anticonceptivos durante todo el período del estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio. Las mujeres no tienen potencial fértil si se han sometido a una histerectomía o son posmenopáusicas sin menstruación durante 12 meses. Además, los hombres inscritos en este estudio deben comprender los riesgos para cualquier pareja sexual en edad fértil y deben practicar un método anticonceptivo eficaz durante todo el período del estudio y durante al menos 4 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio. Las mujeres lactantes (o aquellas que planean amamantar) no deben amamantar durante el tratamiento con trametinib y durante al menos 2 meses después de la última dosis de trametinib.