Azacitidin, Venetoclax og Trametinib for behandling av residiverende eller refraktær akutt myeloide leukemi eller myelodysplastisk syndrom med høyere risiko

Inklusjonskriterier:

• Diagnose:

  • Kohort A (frontlinje): Nydiagnostisert AML
  • Kohort B (residiverende/refraktær): Residiverende/refraktær AML eller residiverende/refraktær MDS eller kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML) som er middels 2 eller høyrisiko av International Prognostic Scoring System med >= 10 % eksplosjoner som huser en Ras-bane- aktiverende mutasjon. Kvalifiserte mutasjoner inkluderer: aktiverende mutasjoner av KIT, HRAS/NRAS/KRAS, BRAF, CBL eller PTPN11 eller tap av funksjonsmutasjon av NF1. Andre mutasjoner som ikke er oppført her og som forventes å aktivere Ras-signalering kan vurderes for påmelding etter diskusjon med hovedetterforskeren (PI)
• Ytelsesstatus =< 2 (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]-skala)
• Totalt serumbilirubin =< 2,5 x øvre normalgrense (ULN), med mindre det skyldes Gilberts syndrom, hemolyse eller den underliggende leukemien godkjent av PI
• Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) =< 3 x ULN, med mindre det skyldes den underliggende leukemien godkjent av PI
• Kreatininclearance >= 30 ml/min
• Evne til å svelge
• Signert informert samtykke

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter egnet for og villige til å motta intensiv induksjonskjemoterapi (kun kohort A)
• Aktiv alvorlig infeksjon som ikke kontrolleres av orale eller intravenøse antibiotika (f. vedvarende feber eller mangel på bedring til tross for antimikrobiell behandling)
• Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke forventes å forstyrre sikkerheten eller effektivitetsvurderingen av undersøkelsesregimet, kan bare inkluderes etter diskusjon med PI.
• Brukte sterk induktor av CYP3A eller p-glykoprotein innen 3 dager etter studieregistrering. Midler inkluderer, men er ikke begrenset til: karbamazepin, fenytoin, rifampin og johannesvorte
• Behandling med eventuelle antileukemiske midler eller kjemoterapimidler i løpet av de siste 7 dagene før studiestart, med mindre full restitusjon fra bivirkninger har inntruffet eller pasienten har raskt progredierende sykdom som vurderes å være livstruende av etterforskeren. Tidligere nylig behandling med kortikosteroider, hydroksyurea og/eller cytarabin (gitt for cytoreduksjon) tillatt
• Gravide kvinner vil ikke være kvalifisert; kvinner i fertil alder bør ha en negativ graviditetstest før de deltar i studien og være villige til å praktisere prevensjonsmetoder gjennom hele studieperioden og i minst 6 måneder etter siste dose med studiemedisiner. Kvinner har ikke fruktbarhet dersom de har hatt en hysterektomi eller er postmenopausale uten menstruasjon i 12 måneder. I tillegg bør menn som er påmeldt denne studien forstå risikoen for enhver seksuell partner som kan bli gravid, og bør praktisere en effektiv prevensjonsmetode gjennom hele studieperioden og i minst 4 måneder etter siste dose med studiemedikamenter. Ammende kvinner (eller de som planlegger å amme) bør ikke amme under behandling med trametinib og i minst 2 måneder etter siste dose av trametinib