Azacitidin, Venetoclax och Trametinib för behandling av återfallande eller refraktär akut myeloisk leukemi eller högrisk myelodysplastiskt syndrom

Inklusionskriterier:

• Diagnos:

  • Kohort A (frontlinjen): Nydiagnostiserad AML
  • Kohort B (återfallande/refraktär): Återfall/refraktär AML eller återfall/refraktär MDS eller kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML) som är mellan-2 eller högrisk enligt International Prognostic Scoring System med >= 10 % blaster som hyser en Ras-väg- aktiverande mutation. Kvalificerade mutationer inkluderar: aktiverande mutationer av KIT, HRAS/NRAS/KRAS, BRAF, CBL eller PTPN11 eller förlust av funktionsmutation av NF1. Andra mutationer som inte är listade här och som förväntas aktivera Ras-signalering kan övervägas för inskrivning efter diskussion med huvudutredaren (PI)
• Prestandastatus =< 2 (skala för Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG])
• Totalt serumbilirubin =< 2,5 x övre normalgräns (ULN), såvida det inte beror på Gilberts syndrom, hemolys eller den underliggande leukemi som godkänts av PI
• Alaninaminotransferas (ALT) eller aspartataminotransferas (AST) =< 3 x ULN, såvida det inte beror på den underliggande leukemin som godkänts av PI
• Kreatininclearance >= 30 ml/min
• Förmåga att svälja
• Undertecknat informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Patienter som är lämpliga för och villiga att få intensiv induktionskemoterapi (endast kohort A)
• Aktiv allvarlig infektion som inte kontrolleras av orala eller intravenösa antibiotika (t. ihållande feber eller brist på förbättring trots antimikrobiell behandling)
• Patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturliga historia eller behandling inte förväntas störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen får endast inkluderas efter diskussion med PI
• Förbrukade en stark inducerare av CYP3A eller p-glykoprotein inom 3 dagar efter studieregistreringen. Medlen inkluderar men är inte begränsade till: karbamazepin, fenytoin, rifampin och johannesvårta
• Behandling med några antileukemiska medel eller kemoterapimedel under de senaste 7 dagarna innan studiestart, såvida inte fullständig återhämtning från biverkningar har inträffat eller patienten har en snabbt progressiv sjukdom som bedöms vara livshotande av utredaren. Tidigare behandling med kortikosteroider, hydroxiurea och/eller cytarabin (som ges för cytoreduktion) tillåts
• Gravida kvinnor kommer inte att vara berättigade; kvinnor i fertil ålder bör ha ett negativt graviditetstest innan de går in i studien och vara villiga att utöva preventivmedel under hela studieperioden och i minst 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedel. Kvinnor har inte fertil ålder om de har genomgått en hysterektomi eller är postmenopausala utan mens i 12 månader. Dessutom bör män som är inskrivna i den här studien förstå riskerna för alla sexuella partners av fertil ålder och bör utöva en effektiv metod för preventivmedel under hela studieperioden och i minst 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedel. Ammande kvinnor (eller de som planerar att amma) ska inte amma under behandling med trametinib och i minst 2 månader efter den sista dosen av trametinib