Azacitidin, venetoclax a trametinib pro léčbu recidivující nebo refrakterní akutní myeloidní leukémie nebo myelodysplastického syndromu s vyšším rizikem

Kritéria pro zařazení:

• Diagnóza:

  • Kohorta A (frontová linie): Nově diagnostikovaná AML
  • Kohorta B (relaps/refrakterní): Recidivující/refrakterní AML nebo relabující/refrakterní MDS nebo chronická myelomonocytární leukémie (CMML), která je středním rizikem 2 nebo vysokým rizikem podle Mezinárodního prognostického skórovacího systému s >= 10 % blastů obsahujících dráhu Ras- aktivační mutace. Mezi způsobilé mutace patří: aktivační mutace KIT, HRAS/NRAS/KRAS, BRAF, CBL nebo PTPN11 nebo ztráta funkční mutace NF1. Po diskusi s hlavním zkoušejícím (PI) lze zvážit zařazení dalších mutací, které zde nejsou uvedeny a u nichž se předpokládá, že aktivují signalizaci Ras.
• Stav výkonnosti =< 2 (škála východní kooperativní onkologické skupiny [ECOG])
• Celkový sérový bilirubin = < 2,5 x horní hranice normálu (ULN), pokud není způsobeno Gilbertovým syndromem, hemolýzou nebo základní leukémií schválenou PI
• Alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) =< 3 x ULN, pokud není způsobena základní leukémií schválenou PI
• Clearance kreatininu >= 30 ml/min
• Schopnost polykat
• Podepsaný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti vhodní a ochotní podstoupit intenzivní indukční chemoterapii (pouze kohorta A)
• Aktivní závažná infekce nekontrolovaná perorálními nebo intravenózními antibiotiky (např. přetrvávající horečka nebo nedostatečné zlepšení navzdory antimikrobiální léčbě)
• Pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, u nichž se nepředpokládá, že by přirozená anamnéza nebo léčba narušovaly hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu, mohou být zařazeni pouze po projednání s PI.
• Spotřebován silný induktor CYP3A nebo p-glykoproteinu do 3 dnů od zařazení do studie. Látky zahrnují, ale nejsou omezeny na: karbamazepin, fenytoin, rifampin a bradavici sv.
• Léčba jakýmikoli zkoumanými antileukemickými látkami nebo chemoterapeutickými látkami v posledních 7 dnech před vstupem do studie, pokud nedošlo k úplnému zotavení z vedlejších účinků nebo pokud pacient nemá rychle progredující onemocnění, které výzkumník považuje za život ohrožující. Povolena předchozí nedávná léčba kortikosteroidy, hydroxyureou a/nebo cytarabinem (podávaným k cytoredukci)
• Těhotné ženy nebudou mít nárok; ženy ve fertilním věku by měly mít před vstupem do studie negativní těhotenský test a měly by být ochotny používat metody antikoncepce po celou dobu studie a alespoň 6 měsíců po poslední dávce studovaných léků. Ženy nemají možnost otěhotnět, pokud prodělaly hysterektomii nebo jsou po menopauze bez menstruace po dobu 12 měsíců. Kromě toho by muži zařazení do této studie měli chápat rizika pro jakoukoli sexuální partnerku ve fertilním věku a měli by praktikovat účinnou metodu antikoncepce po celou dobu studie a alespoň 4 měsíce po poslední dávce studovaných léků. Kojící ženy (nebo ženy, které plánují kojit) by neměly kojit během léčby trametinibem a alespoň 2 měsíce po poslední dávce trametinibu.