Une étude de phase 1b sur ADG116, ADG116 combiné avec un anticorps anti-PD-1 ou un anticorps anti-CD137 chez des patients atteints de tumeurs solides

Critère d'intégration:

Les patients doivent répondre à tous les critères d'inclusion suivants pour pouvoir participer à cette étude :

1. ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé.
2. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1 sans détérioration au cours des 2 semaines précédentes.
3. Espérance de vie estimée à plus de 12 semaines.
4. Pour l'escalade de dose, les patients atteints de tumeurs solides avancées ou métastatiques, confirmées par des preuves histologiques ou pathologiques (à l'exception des patients atteints de CHC, voir ci-dessous pour les exigences en matière de CHC), qui ont progressé après tous les traitements standard ou pour lesquels il n'existe aucun autre traitement standard. Les patients qui ont refusé le traitement standard ou qui n'ont pas accès au traitement standard peuvent être inscrits et les raisons du manque d'accès doivent être documentées. Les patients doivent avoir au moins 1 lésion mesurable au départ selon la définition de RECISTv1.1.
5. Les patients réfractaires ou en rechute à des inhibiteurs antérieurs du point de contrôle anti-CTLA4 ou à la protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD 1) seront également recrutés s'ils répondent à tous les critères d'éligibilité.

6. Fonction hématologique adéquate, définie par les éléments suivants :

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, sans l'utilisation de facteur de stimulation des colonies de granulocytes tel que le filgrastim dans les 2 semaines précédant le traitement de l'étude.
   2. Numération plaquettaire ≥ 100 × 109/L sans transfusion dans les 2 semaines (≤ 14 jours) avant le traitement à l'étude. Patients avec CHC et numération plaquettaire ≥75 × 109/L.
   3. Hémoglobine ≥ 9 g/dL sans transfusion ni érythropoïétine dans les 2 semaines (≤ 14 jours) avant le traitement de l'étude.
7. Aspartate transaminase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 × limite supérieure de la normale (LSN) et bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN. Exception : les patients qui présentent une augmentation de la bilirubine sérique en raison d'un syndrome de Gilbert sous-jacent documenté ou d'une hyperbilirubinémie familiale bénigne non conjuguée.
8. Fonction rénale adéquate définie soit par une clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min (selon la formule de Cockcroft-Gault) soit par une créatinine sérique (SCr) < 1,5 × LSN

9. Tests de coagulation, définis par les éléments suivants :

   1. Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN.
   2. Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 × LSN. Exception : un INR de 2 à ≤ 3 × LSN est acceptable pour les patients sous anticoagulation à la warfarine.
10. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % mesurée par acquisition multiple (MUGA) ou échocardiogramme.
11. Traitement antitumoral antérieur (y compris endocrinien, chimioradiothérapie / radiothérapie, thérapie ciblée ou immunothérapie) qui s'est terminé au moins 4 semaines avant l'administration d'ADG116. La radiothérapie focale pour le soulagement des symptômes doit avoir été effectuée au moins 2 semaines avant la première dose d'ADG116.
12. Les EI antérieurs ont été améliorés jusqu'au niveau de référence ou au grade ≤ 1 NCI CTCAE v5.0 (sauf pour les patients atteints d'alopécie).

Critère d'exclusion:

• Les patients qui répondent à l'un des critères suivants ne peuvent pas être inscrits :

1. Femelles gestantes ou allaitantes.
2. Femmes en âge de procréer et hommes dont les partenaires sont en âge de procréer qui ne sont pas d'accord avec l'utilisation de 2 formes de contraception hautement efficaces pendant la période de traitement et pendant 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
3. Traitement avec tout médicament expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
4. EI de grade ≥ 3 liés au système immunitaire (EIr) ou EIr ayant entraîné l'arrêt d'une immunothérapie antérieure.
5. Atteinte d'une maladie du système nerveux central (mais permettre aux patients ayant des métastases cérébrales antérieures traitées au moins 4 semaines avant la première dose d'ADG116 qui sont cliniquement stables et ne nécessitent pas de traitement chronique aux corticostéroïdes d'être inclus dans l'étude), ou antécédents de NCI CTCAE Toxicité sur le SNC liée au médicament de grade ≥ 3.
6. Antécédents d'hypersensibilité potentiellement mortelle ou allergie connue aux médicaments protéiques ou aux protéines recombinantes ou à tout ingrédient contenu dans la formulation du médicament ADG116.
7. Patients atteints d'une maladie auto-immune active ou ayant des antécédents médicaux documentés de maladie ou de symptômes auto-immuns (y compris la maladie cœliaque) nécessitant l'utilisation systémique d'une dose pharmacologique de corticostéroïde et/ou d'immunosuppresseur. Les exceptions sont les patients atteints de vitiligo, d'asthme/atopie infantile résolu et de diabète sucré de type 1 ou d'hypothyroïdie qui peuvent être gérés par une thérapie de remplacement, ou toute autre maladie auto-immune après discussion avec le moniteur médical et le commanditaire.
8. Patients nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 15 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 21 jours précédant la première dose prévue du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de stéroïdes de remplacement surrénalien ≤ 15 mg d'équivalent prednisone par jour sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active. Les injections ophtalmologiques, nasales, inhalées et intra-articulaires de stéroïdes sont autorisées.
9. Neuropathie périphérique Grade ≥ 2.
10. Patients recevant du facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), du facteur de stimulation des colonies de granulocytes macrophages (GM-CSF), de l'érythropoïétine ou une transfusion de sang (globules rouges [RBC] ou plaquettes) dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude .
11. Les patients atteints d'hépatite virale active (toute étiologie) sont exclus. Les porteurs du virus de l'hépatite B (VHB) ne sont pas éligibles. Les patients guéris de l'hépatite C (VHC) (test négatif de l'acide ribonucléique [ARN] du VHC) peuvent être inscrits après consultation avec le moniteur médical. Ce critère ne s'applique pas au HCC.
12. Toute infection active non contrôlée nécessitant un traitement antimicrobien systémique (viral, bactérien ou autre), ou diabète non contrôlé ou mal contrôlé comme en témoigne le dépistage (de base) HgbA-1c ≥ 7,5, l'asthme, la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) ou d'autres conditions qui présenter un risque pour le patient participant à l'étude.
13. Résultat de test positif connu pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (sauf si la maladie est cliniquement contrôlée) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).
14. Patients atteints de tout type d'immunodéficience primaire ou de maladie auto-immune nécessitant un traitement.
15. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
16. Transplantations antérieures d'allogreffe d'organe ou transplantation allogénique de cellules souches du sang périphérique (PBSC) / moelle osseuse (BM).
17. Affections cardiaques cliniquement significatives, y compris infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, angor non contrôlé, myocardite virale, péricardite, accident vasculaire cérébral ou autre maladie cardiaque aiguë non contrôlée < 3 mois avant la première dose du médicament à l'étude.
18. Les patients présentant des hémoglobinopathies sous-jacentes (par exemple, la thalassémie) seront exclus, ce critère ne s'appliquant qu'aux groupes combinés ADG106 plus ADG116.
19. Embolie pulmonaire ou thrombose veineuse profonde dans les 3 mois précédant la première dose du médicament à l'étude.
20. Traitements par vaccin viral vivant dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
21. Tout antécédent connu, documenté ou soupçonné d'abus de substances illicites.
22. Toute autre maladie ou anomalie cliniquement significative des paramètres de laboratoire, y compris une maladie ou un état médical ou psychiatrique grave, qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du patient ou l'intégrité de l'étude, interférer avec la participation du patient à l'essai ou compromettre les objectifs de l'essai