Studie fáze 1b ADG116, ADG116 v kombinaci s protilátkou anti-PD-1 nebo protilátkou anti-CD137 u pacientů se solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

Pacienti musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení, aby byli způsobilí k účasti v této studii:

1. ≥ 18 let věku v době informovaného souhlasu.
2. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 bez zhoršení během předchozích 2 týdnů.
3. Odhadovaná délka života více než 12 týdnů.
4. Pro zvýšení dávky pacienti s pokročilými nebo metastatickými solidními tumory potvrzenými histologicky nebo patologicky (kromě pacientů s HCC, viz níže požadavek HCC), u kterých došlo k progresi po všech standardních terapiích nebo pro které neexistuje žádná další standardní terapie. Pacienti, kteří odmítli standardní léčbu nebo nemají přístup ke standardní léčbě, mohou být zařazeni a důvody pro nedostatek přístupu je třeba zdokumentovat. Pacienti by měli mít na začátku alespoň 1 měřitelnou lézi podle definice RECISTv1.1.
5. Pacienti, kteří jsou refrakterní nebo relabují na předchozí anti-CTLA4 kontrolní inhibitory nebo proti proteinu 1 programované buněčné smrti (PD 1), budou také přijati, pokud splňují všechna kritéria způsobilosti.

6. Přiměřená hematologická funkce, definovaná následovně:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, bez použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů, jako je filgrastim, během 2 týdnů před studijní léčbou.
   2. Počet krevních destiček ≥ 100 × 109/l bez transfuze během 2 týdnů (≤ 14 dnů) před léčbou ve studii. Pacienti s HCC a počtem krevních destiček ≥75 × 109/l.
   3. Hemoglobin ≥ 9 g/dl bez transfuze nebo erytropoetinu během 2 týdnů (≤ 14 dnů) před léčbou ve studii.
7. Aspartáttransamináza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3 × horní hranice normy (ULN) a celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN. Výjimka: Pacienti, kteří mají zvýšený sérový bilirubin v důsledku prokázaného základního Gilbertova syndromu nebo familiární benigní nekonjugované hyperbilirubinemie.
8. Přiměřená funkce ledvin definovaná buď clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (podle Cockcroft-Gaultova vzorce) nebo sérový kreatinin (SCr) < 1,5 × ULN

9. Koagulační testy, definované takto:

   1. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × ULN.
   2. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN. Výjimka: INR 2 až ≤ 3 × ULN je přijatelný pro pacienty na antikoagulaci warfarinem.
10. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % měřeno vícenásobnou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem.
11. Předchozí protinádorová terapie (včetně endokrinní, chemoradioterapie/radioterapie, cílené terapie nebo imunoterapie), která skončila alespoň 4 týdny před podáním ADG116. Fokální radiační terapie pro zmírnění symptomů musí být dokončena alespoň 2 týdny před první dávkou ADG116.
12. Předchozí AE byly zlepšeny na výchozí hodnotu nebo stupeň ≤ 1 NCI CTCAE v5.0 (s výjimkou pacientů s alopecií).

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří splňují některé z následujících kritérií, nemohou být zařazeni:

1. Těhotné nebo kojící ženy.
2. Ženy ve fertilním věku a muži, jejichž partnerky jsou ve fertilním věku, kteří nesouhlasí s užíváním 2 forem vysoce účinné antikoncepce během léčebného období a po dobu 120 dnů po poslední dávce studovaného léku.
3. Léčba jakýmkoli hodnoceným lékem během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku.
4. Nežádoucí účinky imunitního systému (irAE) nebo irAE stupně ≥ 3, které vedou k přerušení předchozí imunoterapie.
5. Postižení onemocnění centrálního nervového systému (ale umožnit zařazení pacientů s předchozími metastázami do mozku léčených alespoň 4 týdny před první dávkou ADG116, které jsou klinicky stabilní a nevyžadují chronickou léčbu kortikosteroidy, aby byli zařazeni do studie), nebo předchozí anamnéza NCI CTCAE Stupeň ≥ 3 toxicity CNS související s léčivem.
6. Život ohrožující přecitlivělost v anamnéze nebo alergická reakce na proteinová léčiva nebo rekombinantní proteiny nebo jakékoli složky obsažené ve formulaci léčiva ADG116.
7. Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním nebo s dokumentovanou anamnézou autoimunitního onemocnění nebo symptomů (včetně celiakie), které vyžadovaly systémové použití farmakologické dávky kortikosteroidu a/nebo imunosupresiva. Výjimkou jsou pacienti s vitiligem, vyřešeným dětským astmatem/atopií a diabetes mellitus 1. typu nebo hypotyreózou, které lze zvládnout substituční terapií, nebo jakýmkoli jiným autoimunitním onemocněním po dohodě s Medical Monitor a sponzorem.
8. Pacienti vyžadující systémovou léčbu kortikosteroidy (> 15 mg/den prednison nebo ekvivalent) nebo jinou imunosupresivní medikaci během 21 dnů před plánovanou první dávkou studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroidní dávky ≤ 15 mg ekvivalentu prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění. Oftalmologické, nazální, inhalační a intraartikulární injekce steroidů jsou povoleny.
9. Periferní neuropatie Stupeň ≥ 2.
10. Pacienti dostávající faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF), faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF), erytropoetin nebo transfuzi krve (červené krvinky [RBC] nebo krevní destičky) během 14 dnů před první dávkou studovaného léku .
11. Pacienti s aktivní virovou hepatitidou (jakékoli etiologie) jsou vyloučeni. Přenašeči viru hepatitidy B (HBV) nejsou způsobilí. Pacienti s vyléčenou hepatitidou C (HCV) (negativní HCV test na ribonukleovou kyselinu [RNA]) mohou být zařazeni po konzultaci s Medical Monitor. Toto kritérium se nevztahuje na HCC.
12. Jakékoli nekontrolované aktivní infekce vyžadující systémovou antimikrobiální léčbu (virovou, bakteriální nebo jinou) nebo nekontrolovaný nebo špatně kontrolovaný diabetes, jak je prokázáno screeningem (výchozí hodnota) HgbA-1c ≥7,5, astma, chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) nebo jiné stavy, které představují riziko pro pacienta účastnícího se studie.
13. Známý pozitivní výsledek testu na virus lidské imunodeficience (HIV) (s výjimkou klinicky kontrolovaného onemocnění) nebo syndrom získané imunodeficience (AIDS).
14. Pacienti s jakýmkoli typem primární imunodeficience nebo autoimunitní poruchy vyžadující léčbu.
15. Velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku.
16. Předchozí transplantace orgánového aloštěpu nebo alogenní transplantace kmenových buněk periferní krve (PBSC)/kostní dřeně (BM).
17. Klinicky významné srdeční stavy, včetně infarktu myokardu během posledních 6 měsíců, nekontrolovaná angina pectoris, virová myokarditida, perikarditida, cerebrovaskulární příhoda nebo jiné akutní nekontrolované srdeční onemocnění < 3 měsíce před první dávkou studovaného léku.
18. Pacienti se základními hemoglobinopatiemi (např. talasémií) budou vyloučeni, toto kritérium platí pouze pro skupiny kombinace ADG106 plus ADG116.
19. Plicní embolie nebo hluboká žilní trombóza během 3 měsíců před první dávkou studovaného léku.
20. Terapie živou virovou vakcínou během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku.
21. Jakákoli známá, zdokumentovaná nebo podezřelá historie zneužívání nezákonných látek.
22. Jakékoli jiné onemocnění nebo klinicky významná abnormalita laboratorních parametrů, včetně závažného lékařského nebo psychiatrického onemocnění/stavu, které by podle úsudku zkoušejícího mohly ohrozit bezpečnost pacienta nebo integritu studie, narušit účast pacienta ve studii nebo ohrozit cíle zkoušky