Um estudo de fase 1b de ADG116, ADG116 combinado com anticorpo anti-PD-1 ou anticorpo anti-CD137 em pacientes com tumores sólidos

Critério de inclusão:

Os pacientes devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão para serem elegíveis para participação neste estudo:

1. ≥ 18 anos de idade no momento do consentimento informado.
2. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1 sem deterioração nas 2 semanas anteriores.
3. Expectativa de vida estimada de mais de 12 semanas.
4. Para escalonamento de dose, pacientes com tumores sólidos avançados ou metastáticos, confirmados por documentação histológica ou patológica (exceto pacientes com CHC, consulte abaixo os requisitos de CHC), que progrediram após todas as terapias padrão ou para os quais não existe outra terapia padrão. Os pacientes que recusaram a terapia padrão ou não têm acesso à terapia padrão podem ser inscritos e os motivos da falta de acesso precisam ser documentados. Os pacientes devem ter pelo menos 1 lesão mensurável no início do estudo, de acordo com a definição de RECISTv1.1.
5. Os pacientes refratários ou com recaída a inibidores anteriores do ponto de verificação anti-CTLA4 ou antiproteína de morte celular programada 1 (PD 1) também serão recrutados se atenderem a todos os critérios de elegibilidade.

6. Função hematológica adequada, definida pelo seguinte:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, sem o uso de fator estimulador de colônias de granulócitos, como filgrastim, dentro de 2 semanas antes do tratamento do estudo.
   2. Contagem de plaquetas ≥ 100 × 109/L sem transfusão dentro de 2 semanas (≤ 14 dias) antes do tratamento do estudo. Pacientes com CHC e contagem de plaquetas ≥75 × 109/L.
   3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL sem transfusão ou eritropoetina dentro de 2 semanas (≤ 14 dias) antes do tratamento do estudo.
7. Aspartato transaminase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3 × limite superior do normal (LSN) e bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN. Exceção: pacientes com aumentos de bilirrubina sérica devido à síndrome de Gilbert subjacente documentada ou hiperbilirrubinemia não conjugada benigna familiar.
8. Função renal adequada definida por depuração de creatinina ≥ 60 mL/min (pela fórmula de Cockcroft-Gault) ou creatinina sérica (SCr) < 1,5 × LSN

9. Testes de coagulação, definidos pelo seguinte:

   1. Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) ≤ 1,5 × LSN.
   2. Índice normalizado internacional (INR) ≤ 1,5 × LSN. Exceção: INR 2 a ≤ 3 × LSN é aceitável para pacientes em anticoagulação com varfarina.
10. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50% medida por aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma.
11. Terapia antitumoral anterior (incluindo endócrina, quimiorradioterapia/radioterapia, terapia direcionada ou imunoterapia) que terminou pelo menos 4 semanas antes da administração de ADG116. A radioterapia focal para alívio dos sintomas deve ter sido concluída pelo menos 2 semanas antes da primeira dose de ADG116.
12. Os EAs anteriores melhoraram para a linha de base ou Grau ≤ 1 NCI CTCAE v5.0 (exceto para pacientes com alopecia).

Critério de exclusão:

• Os pacientes que atendem a qualquer um dos seguintes critérios não podem ser inscritos:

1. Mulheres grávidas ou amamentando.
2. Mulheres com potencial para engravidar e homens cujos parceiros têm potencial para engravidar que não concordam com o uso de 2 formas de contracepção altamente eficazes durante o período de tratamento e por 120 dias após a última dose do medicamento do estudo.
3. Tratamento com qualquer medicamento experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo.
4. EAs relacionados ao sistema imunológico de grau ≥ 3 (irAEs) ou irAE que levam à descontinuação da imunoterapia anterior.
5. Envolvimento de doença do sistema nervoso central (mas permite que pacientes com metástases cerebrais anteriores tratados pelo menos 4 semanas antes da primeira dose de ADG116 que estejam clinicamente estáveis ​​e não requeiram tratamento crônico com corticosteroides sejam incluídos no estudo) ou história prévia de NCI CTCAE Grau ≥ 3 toxicidade do SNC relacionada com o fármaco.
6. Histórico de hipersensibilidade com risco de vida ou conhecido por ser alérgico a drogas proteicas ou proteínas recombinantes ou quaisquer ingredientes contidos na formulação do medicamento ADG116.
7. Pacientes com doença autoimune ativa ou histórico médico documentado de doença autoimune ou sintomas (incluindo doença celíaca) que exigiam uso sistêmico de dose farmacológica de corticosteroide e/ou imunossupressor. As exceções são pacientes com vitiligo, asma/atopia infantil resolvida e diabetes melito tipo 1 ou hipotireoidismo que podem ser controlados por terapia de reposição ou qualquer outra condição autoimune mediante discussão com o Monitor Médico e o Patrocinador.
8. Pacientes que necessitam de tratamento sistêmico com corticosteroides (> 15 mg/dia de prednisona ou equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 21 dias antes da primeira dose planejada do medicamento em estudo. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de esteroides de reposição adrenal ≤ 15 mg diários equivalentes à prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa. Injeções oftalmológicas, nasais, inalatórias e intra-articulares de esteróides são permitidas.
9. Neuropatia periférica Grau ≥ 2.
10. Pacientes recebendo fator estimulante de colônias de granulócitos (G-CSF), fator estimulante de colônias de macrófagos granulócitos (GM-CSF), eritropoetina ou transfusão de sangue (glóbulos vermelhos [RBC] ou plaquetas) dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo .
11. Pacientes com hepatite viral ativa (qualquer etiologia) são excluídos. Os portadores do vírus da hepatite B (HBV) não são elegíveis. Pacientes curados com hepatite C (HCV) (teste de ácido ribonucleico [RNA] de HCV negativo) podem ser inscritos após consultar o Monitor Médico. Este critério não se aplica ao HCC.
12. Quaisquer infecções ativas descontroladas que requeiram tratamento antimicrobiano sistêmico (viral, bacteriano ou outro) ou diabetes descontrolado ou mal controlado, conforme evidenciado por triagem (basal) HgbA-1c ≥7,5, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou outras condições que representam um risco para o paciente que participa do estudo.
13. Resultado de teste positivo conhecido para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) (exceto se a doença estiver clinicamente controlada) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
14. Pacientes com qualquer tipo de imunodeficiência primária ou doença autoimune que necessitem de tratamento.
15. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
16. Transplantes de aloenxertos de órgãos anteriores ou transplante alogênico de células-tronco do sangue periférico (PBSC)/medula óssea (BM).
17. Condições cardíacas clinicamente significativas, incluindo infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, angina não controlada, miocardite viral, pericardite, acidente vascular cerebral ou outra doença cardíaca aguda não controlada < 3 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo.
18. Os pacientes com hemoglobinopatias subjacentes (por exemplo, talassemia) serão excluídos, este critério aplicável apenas aos grupos de combinação ADG106 mais ADG116.
19. Embolia pulmonar ou trombose venosa profunda dentro de 3 meses antes da primeira dose do medicamento em estudo.
20. Terapias de vacina viral viva dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
21. Qualquer histórico conhecido, documentado ou suspeito de abuso de substâncias ilícitas.
22. Qualquer outra doença ou anormalidade clinicamente significativa nos parâmetros laboratoriais, incluindo doença/condição médica ou psiquiátrica grave que, no julgamento do investigador, possa comprometer a segurança do paciente ou a integridade do estudo, interferir na participação do paciente no estudo ou comprometer os objetivos do ensaio