Et fase 1b-studie af ADG116, ADG116 kombineret med anti-PD-1-antistof eller anti-CD137-antistof i patienter med faste tumorer

Inklusionskriterier:

Patienter skal opfylde alle følgende inklusionskriterier for at være berettiget til deltagelse i denne undersøgelse:

1. ≥ 18 år på tidspunktet for informeret samtykke.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1 uden forringelse i løbet af de foregående 2 uger.
3. Estimeret forventet levetid på mere end 12 uger.
4. Til dosiseskalering, patienter med fremskredne eller metastatiske solide tumorer, bekræftet af histologisk eller patologisk dokumenteret (undtagen patienter med HCC, se venligst nedenfor for HCC-krav), som har udviklet sig efter alle standardbehandlinger, eller for hvem der ikke findes yderligere standardbehandling. Patienter, der har afslået standardbehandling eller ikke har adgang til standardterapi, kan blive indskrevet, og årsagerne til manglende adgang skal dokumenteres. Patienterne skal have mindst 1 målbar læsion ved baseline i henhold til definitionen af ​​RECISTv1.1.
5. Patienter, der er refraktære eller recidiverende til tidligere anti-CTLA4 checkpoint-hæmmere eller antiprogrammeret celledødsprotein 1 (PD 1), vil også blive rekrutteret, hvis de opfylder alle berettigelseskriterier.

6. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion, defineret ved følgende:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 × 109/L uden brug af granulocytkolonistimulerende faktor såsom filgrastim inden for 2 uger før undersøgelsesbehandling.
   2. Blodpladetal ≥ 100 × 109/L uden transfusion inden for 2 uger (≤ 14 dage) før undersøgelsesbehandling. Patienter med HCC og et trombocyttal ≥75 × 109/L.
   3. Hæmoglobin ≥ 9 g/dL uden transfusion eller erythropoietin inden for 2 uger (≤ 14 dage) før undersøgelsesbehandling.
7. Aspartattransaminase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 × øvre normalgrænse (ULN), og total bilirubin ≤ 1,5 × ULN. Undtagelse: Patienter, som har stigninger i serumbilirubin på grund af dokumenteret underliggende Gilberts syndrom eller familiær benign ukonjugeret hyperbilirubinæmi.
8. Tilstrækkelig nyrefunktion defineret ved enten en kreatininclearance ≥ 60 ml/min (ved Cockcroft-Gault-formel) eller serumkreatinin (SCr) < 1,5 × ULN

9. Koagulationstest, defineret ved følgende:

   1. Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN.
   2. International normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN. Undtagelse: INR 2 til ≤ 3 × ULN er acceptabelt for patienter på Warfarin-antikoagulation.
10. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % målt ved multiple-gated acquisition (MUGA) eller ekkokardiogram.
11. Tidligere antitumorbehandling (herunder endokrin, kemoradioterapi/strålebehandling, målrettet terapi eller immunterapi), som er afsluttet mindst 4 uger før administration af ADG116. Fokal strålebehandling til symptomlindring skal være afsluttet mindst 2 uger før den første dosis ADG116.
12. Tidligere AE'er er blevet forbedret til baseline eller grad ≤ 1 NCI CTCAE v5.0 (undtagen for patienter med alopeci).

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der opfylder et af følgende kriterier, kan ikke tilmeldes:

1. Gravide eller ammende kvinder.
2. Kvinder i den fødedygtige alder og mænd, hvis partnere er i den fødedygtige alder, som ikke accepterer brugen af ​​2 former for højeffektiv prævention i behandlingsperioden og i 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
3. Behandling med ethvert forsøgslægemiddel inden for 4 uger før den første dosis af forsøgslægemidlet.
4. Grad ≥ 3 immunrelaterede AE'er (irAE'er) eller irAE, der fører til seponering af tidligere immunterapi.
5. Centralnervesystemets sygdomsinvolvering (men tillad patienter med tidligere hjernemetastaser behandlet mindst 4 uger før den første dosis af ADG116, som er klinisk stabile og ikke kræver kronisk kortikosteroidbehandling for at blive inkluderet i undersøgelsen), eller tidligere historie med NCI CTCAE Grad ≥ 3 lægemiddelrelateret CNS-toksicitet.
6. Anamnese med livstruende overfølsomhed eller kendt for at være allergisk over for proteinlægemidler eller rekombinante proteiner eller andre ingredienser indeholdt i ADG116 lægemiddelformuleringen.
7. Patienter med aktiv autoimmun sygdom eller en dokumenteret anamnese med autoimmun sygdom eller symptomer (herunder cøliaki), der krævede systemisk brug af farmakologisk dosis af kortikosteroid og/eller immunsuppressivt middel. Undtagelser er patienter med vitiligo, løst astma/atopi i barndommen og type 1-diabetes mellitus eller hypothyroidisme, der kan håndteres ved erstatningsterapi eller enhver anden autoimmun tilstand efter samtale med Medical Monitor og sponsoren.
8. Patienter, der har behov for systemisk behandling med kortikosteroider (> 15 mg/dag prednison eller tilsvarende) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 21 dage før den planlagte første dosis af forsøgslægemidlet. Inhalerede eller topiske steroider og binyreerstatningssteroiddoser ≤ 15 mg dagligt prednisonækvivalent er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom. Oftalmologiske, nasale, inhalerede og intraartikulære injektioner af steroider er tilladt.
9. Perifer neuropati Grad ≥ 2.
10. Patienter, der modtager granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF), granulocytmakrofagkolonistimulerende faktor (GM-CSF), erythropoietin eller blodtransfusion (røde blodlegemer [RBC] eller blodplader) inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet .
11. Aktive virale (enhver ætiologi) hepatitispatienter er udelukket. Hepatitis B-virus (HBV)-bærere er ikke egnede. Patienter med helbredt hepatitis C (HCV) (negativ HCV ribonukleinsyre [RNA] test) kan tilmeldes efter samråd med den medicinske monitor. Dette kriterium gælder ikke for HCC.
12. Alle ukontrollerede aktive infektioner, der kræver systemisk antimikrobiel behandling (viral, bakteriel eller anden), eller ukontrolleret eller dårligt kontrolleret diabetes som påvist ved screening (baseline) HgbA-1c ≥7,5, astma, kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eller andre tilstande, der udgøre en risiko for patienten, der deltager i undersøgelsen.
13. Kendt positivt testresultat for humant immundefektvirus (HIV) (undtagen sygdommen er klinisk kontrolleret) eller erhvervet immundefektsyndrom (AIDS).
14. Patienter med enhver form for primær immundefekt eller autoimmun lidelse, der kræver behandling.
15. Større operation inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
16. Tidligere organallotransplantationer eller allogene perifere blodstamceller (PBSC)/knoglemarvstransplantationer (BM).
17. Klinisk signifikante hjertesygdomme, inklusive myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder, ukontrolleret angina, viral myocarditis, pericarditis, cerebrovaskulær ulykke eller anden akut ukontrolleret hjertesygdom < 3 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
18. Patienter med underliggende hæmoglobinopatier (f.eks. thalassæmi) vil blive udelukket, dette kriterium gælder kun for ADG106 plus ADG116 kombinationsgrupper.
19. Lungeemboli eller dyb venetrombose inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
20. Behandlinger med levende viral vaccine inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
21. Enhver kendt, dokumenteret eller formodet historie om ulovligt stofmisbrug.
22. Enhver anden sygdom eller klinisk signifikant abnormitet i laboratorieparametre, herunder alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom/tilstand, som efter investigatorens vurdering kan kompromittere patientens sikkerhed eller undersøgelsens integritet, forstyrre patientens deltagelse i forsøget eller kompromittere forsøgets mål