Un estudio de fase 1b de ADG116, ADG116 combinado con anticuerpo anti-PD-1 o anticuerpo anti-CD137 en pacientes con tumores sólidos

Criterios de inclusión:

Los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para ser elegibles para participar en este estudio:

1. ≥ 18 años de edad en el momento del consentimiento informado.
2. Estado funcional 0 o 1 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) sin deterioro durante las 2 semanas anteriores.
3. Esperanza de vida estimada de más de 12 semanas.
4. Para aumento de dosis, pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos, confirmados mediante documentación histológica o patológica (excepto pacientes con CHC, consulte a continuación los requisitos de CHC), que han progresado después de todas las terapias estándar, o para quienes no existe una terapia estándar adicional. Los pacientes que han rechazado la terapia estándar o que no tienen acceso a la terapia estándar pueden inscribirse y se deben documentar las razones de la falta de acceso. Los pacientes deben tener al menos 1 lesión medible al inicio del estudio según la definición de RECISTv1.1.
5. También se reclutarán pacientes que sean refractarios o hayan recaído a inhibidores de puntos de control anti-CTLA4 o antiproteína de muerte celular programada 1 (PD 1) si cumplen con todos los criterios de elegibilidad.

6. Función hematológica adecuada, definida por lo siguiente:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L, sin el uso de factor estimulante de colonias de granulocitos como filgrastim en las 2 semanas anteriores al tratamiento del estudio.
   2. Recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L sin transfusión dentro de las 2 semanas (≤ 14 días) antes del tratamiento del estudio. Pacientes con CHC y recuento de plaquetas ≥75 × 109/L.
   3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL sin transfusión o eritropoyetina dentro de las 2 semanas (≤ 14 días) antes del tratamiento del estudio.
7. Aspartato transaminasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 × límite superior de lo normal (LSN) y bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN. Excepción: Pacientes que tienen aumentos de bilirrubina sérica debido a un síndrome de Gilbert subyacente documentado o hiperbilirrubinemia no conjugada benigna familiar.
8. Función renal adecuada definida por un aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min (mediante la fórmula de Cockcroft-Gault) o creatinina sérica (Crs) < 1,5 × LSN

9. Pruebas de coagulación, definidas por lo siguiente:

   1. Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 × LSN.
   2. Razón internacional normalizada (INR) ≤ 1,5 × LSN. Excepción: INR 2 a ≤ 3 × LSN es aceptable para pacientes con anticoagulación con warfarina.
10. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50 % medida por adquisición de puerta múltiple (MUGA) o ecocardiograma.
11. Terapia antitumoral previa (incluida endocrina, quimiorradioterapia/radioterapia, terapia dirigida o inmunoterapia) que haya finalizado al menos 4 semanas antes de la administración de ADG116. La radioterapia focal para el alivio de los síntomas debe haberse completado al menos 2 semanas antes de la primera dosis de ADG116.
12. Los EA previos se han mejorado a la línea de base o Grado ≤ 1 NCI CTCAE v5.0 (excepto para pacientes con alopecia).

Criterio de exclusión:

• Los pacientes que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios no pueden ser inscritos:

1. Hembras gestantes o lactantes.
2. Mujeres en edad fértil y hombres cuyas parejas estén en edad fértil y que no estén de acuerdo con el uso de 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el período de tratamiento y durante 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
3. Tratamiento con cualquier fármaco en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
4. Grado ≥ 3 EA relacionados con el sistema inmunitario (irAE) o irAE que conducen a la interrupción de la inmunoterapia previa.
5. Compromiso de la enfermedad del sistema nervioso central (pero permita que los pacientes con metástasis cerebrales previas tratados al menos 4 semanas antes de la primera dosis de ADG116 que estén clínicamente estables y no requieran un tratamiento crónico con corticosteroides se inscriban en el estudio) o antecedentes de NCI CTCAE Toxicidad del SNC relacionada con el fármaco de grado ≥ 3.
6. Historial de hipersensibilidad potencialmente mortal o alergia conocida a medicamentos proteicos o proteínas recombinantes o cualquier ingrediente contenido en la formulación del medicamento ADG116.
7. Pacientes con enfermedad autoinmune activa o antecedentes médicos documentados de enfermedad autoinmune o síntomas (incluida la enfermedad celíaca) que requirieron el uso sistémico de dosis farmacológicas de corticosteroides y/o inmunosupresores. Las excepciones son los pacientes con vitíligo, asma/atopia infantil resuelta y diabetes mellitus tipo 1 o hipotiroidismo que pueden controlarse con terapia de reemplazo o cualquier otra afección autoinmune previa consulta con Medical Monitor y el Patrocinador.
8. Pacientes que requieran tratamiento sistémico con corticosteroides (> 15 mg/día de prednisona o equivalente) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 21 días anteriores a la primera dosis planificada del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal ≤ 15 mg diarios de prednisona equivalente están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa. Se permiten las inyecciones oftalmológicas, nasales, inhaladas e intraarticulares de esteroides.
9. Neuropatía periférica Grado ≥ 2.
10. Pacientes que reciben factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), eritropoyetina o transfusión de sangre (glóbulos rojos [RBC] o plaquetas) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio .
11. Se excluyen los pacientes con hepatitis viral activa (cualquier etiología). Los portadores del virus de la hepatitis B (VHB) no son elegibles. Los pacientes curados con hepatitis C (VHC) (prueba negativa de ácido ribonucleico [ARN] del VHC) pueden inscribirse después de consultar con el Monitor Médico. Este criterio no aplica para HCC.
12. Cualquier infección activa no controlada que requiera tratamiento antimicrobiano sistémico (viral, bacteriano u otro), o diabetes no controlada o mal controlada como lo demuestra la detección (línea de base) HgbA-1c ≥7.5, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) u otras condiciones que suponer un riesgo para el paciente que participa en el estudio.
13. Resultado positivo conocido de la prueba del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (excepto que la enfermedad esté clínicamente controlada) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
14. Pacientes con cualquier tipo de inmunodeficiencia primaria o trastorno autoinmune que requieran tratamiento.
15. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
16. Trasplantes previos de aloinjertos de órganos o trasplante alogénico de células madre de sangre periférica (PBSC)/médula ósea (BM).
17. Condiciones cardíacas clínicamente significativas, incluido infarto de miocardio en los últimos 6 meses, angina no controlada, miocarditis viral, pericarditis, accidente cerebrovascular u otra enfermedad cardíaca aguda no controlada < 3 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
18. Se excluirán los pacientes con hemoglobinopatías subyacentes (p. ej., talasemia); este criterio solo se aplica a los grupos de combinación ADG106 más ADG116.
19. Embolia pulmonar o trombosis venosa profunda en los 3 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
20. Terapias con vacunas virales vivas dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
21. Cualquier historial conocido, documentado o sospechado de abuso de sustancias ilícitas.
22. Cualquier otra enfermedad o anormalidad clínicamente significativa en los parámetros de laboratorio, incluidas enfermedades o afecciones médicas o psiquiátricas graves, que a juicio del investigador puedan comprometer la seguridad del paciente o la integridad del estudio, interferir con la participación del paciente en el ensayo o comprometer los objetivos del ensayo