Исследование фазы 1b ADG116, ADG116 в сочетании с антителом к ​​PD-1 или антителом к ​​CD137 у пациентов с солидными опухолями

Критерии включения:

Пациенты должны соответствовать всем следующим критериям включения, чтобы иметь право на участие в этом исследовании:

1. Возраст ≥ 18 лет на момент информированного согласия.
2. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 без ухудшения в течение предыдущих 2 недель.
3. Расчетная продолжительность жизни более 12 недель.
4. Для увеличения дозы пациенты с распространенными или метастатическими солидными опухолями, подтвержденными гистологически или патологически подтвержденными документами (за исключением пациентов с ГЦК, требования к ГЦК см. ниже), у которых наблюдается прогрессирование после всех стандартных терапий или для которых не существует дополнительной стандартной терапии. Пациенты, которые отказались от стандартной терапии или не имеют доступа к стандартной терапии, могут быть зачислены, и причины отсутствия доступа должны быть задокументированы. В соответствии с определением RECISTv1.1 у пациентов должно быть по крайней мере 1 измеримое поражение на исходном уровне.
5. Пациенты с рефрактерностью или рецидивом ранее применявшихся ингибиторов контрольной точки против CTLA4 или против белка запрограммированной гибели клеток 1 (PD 1) также будут набраны, если они соответствуют всем критериям приемлемости.

6. Адекватная гематологическая функция, определяемая следующим:

   1. Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 × 109/л без использования колониестимулирующего фактора гранулоцитов, такого как филграстим, в течение 2 недель до исследуемого лечения.
   2. Количество тромбоцитов ≥ 100 × 109/л без переливания крови в течение 2 недель (≤ 14 дней) до исследуемого лечения. Пациенты с ГЦК и числом тромбоцитов ≥75 × 109/л.
   3. Гемоглобин ≥ 9 г/дл без переливания крови или эритропоэтина в течение 2 недель (≤ 14 дней) до исследуемого лечения.
7. Аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3 × верхняя граница нормы (ВГН), а общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН. Исключение: пациенты, у которых билирубин в сыворотке повышается из-за документально подтвержденного основного синдрома Жильбера или семейной доброкачественной неконъюгированной гипербилирубинемии.
8. Адекватная функция почек, определяемая либо клиренсом креатинина ≥ 60 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта), либо креатинином сыворотки (СКр) < 1,5 × ВГН

9. Тесты на коагуляцию, определяемые следующим:

   1. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН.
   2. Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 × ВГН. Исключение: МНО от 2 до ≤ 3 × ВГН допустимо для пациентов, получающих антикоагулянтную терапию варфарином.
10. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%, измеренная с помощью сбора данных с множественными стробами (MUGA) или эхокардиограммы.
11. Предыдущая противоопухолевая терапия (включая эндокринную, химиолучевую терапию/лучевую терапию, таргетную терапию или иммунотерапию), которая закончилась не менее чем за 4 недели до введения ADG116. Фокальная лучевая терапия для облегчения симптомов должна быть завершена как минимум за 2 недели до первой дозы ADG116.
12. Предыдущие НЯ были улучшены до исходного уровня или степени ≤ 1 по NCI CTCAE v5.0 (за исключением пациентов с алопецией).

Критерий исключения:

• Пациенты, соответствующие любому из следующих критериев, не могут быть зачислены:

1. Беременные или кормящие женщины.
2. Женщины детородного возраста и мужчины, партнеры которых имеют детородный потенциал, не согласные на использование 2 форм высокоэффективной контрацепции в период лечения и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
3. Лечение любым исследуемым препаратом в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
4. Иммунологические НЯ (ирНЯ) ≥ 3 степени или НЯ, которые приводят к прекращению предшествующей иммунотерапии.
5. Заболевание центральной нервной системы (но разрешается включать в исследование пациентов с предшествующими метастазами в головной мозг, получавших лечение по крайней мере за 4 недели до первой дозы ADG116, которые являются клинически стабильными и не требуют длительного лечения кортикостероидами) или в анамнезе NCI CTCAE Связанная с лекарственным средством токсичность ЦНС ≥ 3 степени.
6. История угрожающей жизни гиперчувствительности или известной аллергии на белковые препараты или рекомбинантные белки или любые ингредиенты, содержащиеся в лекарственной форме ADG116.
7. Пациенты с активным аутоиммунным заболеванием или документально подтвержденным анамнезом аутоиммунного заболевания или симптомов (включая глютеновую болезнь), требующих системного применения фармакологических доз кортикостероидов и/или иммунодепрессантов. Исключением являются пациенты с витилиго, разрешившейся детской астмой/атопией, сахарным диабетом 1 типа или гипотиреозом, которые можно лечить заместительной терапией, или любым другим аутоиммунным заболеванием после обсуждения с Medical Monitor и Спонсором.
8. Пациенты, нуждающиеся в системном лечении кортикостероидами (> 15 мг/сут преднизолона или эквивалента) или другими иммунодепрессантами в течение 21 дня до запланированной первой дозы исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды, а также дозы стероидов для замены надпочечников ≤ 15 мг в день, эквивалентные преднизолону. Допускаются офтальмологические, назальные, ингаляционные и внутрисуставные инъекции стероидов.
9. Периферическая невропатия ≥ 2 степени.
10. Пациенты, получающие гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), эритропоэтин или кровь (эритроциты [эритроциты] или тромбоциты) переливают в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. .
11. Больные активным вирусным (любой этиологии) гепатитом исключаются. Носители вируса гепатита В (HBV) неприемлемы. Пациенты, вылеченные от гепатита С (ВГС) (отрицательный тест на рибонуклеиновую кислоту [РНК] ВГС), могут быть зачислены после консультации с медицинским монитором. Этот критерий не применяется для ГЦК.
12. Любые неконтролируемые активные инфекции, требующие системного антимикробного лечения (вирусные, бактериальные или другие), или неконтролируемый или плохо контролируемый диабет, о чем свидетельствует скрининг (исходный уровень) HgbA-1c ≥7,5, астма, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) или другие состояния, которые представляют риск для пациента, участвующего в исследовании.
13. Известный положительный результат теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (за исключением случаев, когда заболевание клинически контролируется) или синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
14. Пациенты с любым типом первичного иммунодефицита или аутоиммунного заболевания, требующие лечения.
15. Серьезная операция в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
16. Предыдущие трансплантации аллотрансплантатов органов или аллогенные трансплантации стволовых клеток периферической крови (PBSC)/костного мозга (BM).
17. Клинически значимые сердечные заболевания, включая инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, неконтролируемую стенокардию, вирусный миокардит, перикардит, нарушение мозгового кровообращения или другое острое неконтролируемое заболевание сердца < 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
18. Пациенты с сопутствующими гемоглобинопатиями (например, талассемией) будут исключены, этот критерий применим только к группам комбинации ADG106 плюс ADG116.
19. Легочная эмболия или тромбоз глубоких вен в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
20. Терапия живой вирусной вакциной в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
21. Любая известная, задокументированная или подозреваемая история злоупотребления незаконными психоактивными веществами.
22. Любое другое заболевание или клинически значимое отклонение лабораторных параметров, включая серьезное медицинское или психическое заболевание/состояние, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность пациента или целостность исследования, помешать участию пациента в исследовании или поставить под угрозу цели испытания