Een fase 1b-onderzoek van ADG116, ADG116 gecombineerd met anti-PD-1-antilichaam of anti-CD137-antilichaam bij patiënten met vaste tumoren

Inclusiecriteria:

Patiënten moeten aan alle volgende inclusiecriteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek:

1. ≥ 18 jaar oud op het moment van geïnformeerde toestemming.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1 zonder verslechtering in de afgelopen 2 weken.
3. Geschatte levensverwachting van meer dan 12 weken.
4. Voor dosisescalatie: patiënten met gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren, bevestigd door histologisch of pathologisch gedocumenteerde (behalve patiënten met HCC, zie hieronder voor HCC-vereiste), die na alle standaardtherapieën progressie hebben vertoond, of voor wie geen verdere standaardtherapie bestaat. Patiënten die standaardtherapie hebben geweigerd of geen toegang hebben tot standaardtherapie, kunnen worden ingeschreven en de redenen voor het ontbreken van toegang moeten worden gedocumenteerd. Patiënten moeten ten minste 1 meetbare laesie hebben bij baseline volgens de definitie van RECISTv1.1.
5. Patiënten die refractair zijn of een terugval hebben op eerdere anti-CTLA4-checkpointremmers of anti-geprogrammeerde celdood-eiwit 1 (PD 1) zullen ook worden gerekruteerd als ze aan alle geschiktheidscriteria voldoen.

6. Adequate hematologische functie, gedefinieerd door het volgende:

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, zonder gebruik van granulocytkoloniestimulerende factor zoals filgrastim binnen 2 weken voorafgaand aan de studiebehandeling.
   2. Aantal bloedplaatjes ≥ 100 × 109/l zonder transfusie binnen 2 weken (≤ 14 dagen) voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling. Patiënten met HCC en een aantal bloedplaatjes ≥75 × 109/L.
   3. Hemoglobine ≥ 9 g/dL zonder transfusie of erytropoëtine binnen 2 weken (≤ 14 dagen) voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling.
7. Aspartaattransaminase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤ 3 × bovengrens van normaal (ULN) en totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN. Uitzondering: patiënten met verhoogde serumbilirubine als gevolg van gedocumenteerd onderliggend syndroom van Gilbert of familiale goedaardige ongeconjugeerde hyperbilirubinemie.
8. Adequate nierfunctie gedefinieerd door een creatinineklaring ≥ 60 ml/min (volgens Cockcroft-Gault-formule) of serumcreatinine (SCr) < 1,5 × ULN

9. Stollingstests, gedefinieerd door het volgende:

   1. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 × ULN.
   2. Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN. Uitzondering: INR 2 tot ≤ 3 × ULN is acceptabel voor patiënten die anticoagulantia met warfarine gebruiken.
10. Linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) ≥ 50% gemeten door multiple-gated acquisitie (MUGA) of echocardiogram.
11. Eerdere antitumortherapie (waaronder endocriene therapie, chemoradiotherapie/radiotherapie, gerichte therapie of immunotherapie) die ten minste 4 weken vóór toediening van ADG116 is beëindigd. Focale bestralingstherapie voor symptoomverlichting moet ten minste 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis ADG116 zijn voltooid.
12. Eerdere bijwerkingen zijn verbeterd tot baseline of graad ≤ 1 NCI CTCAE v5.0 (behalve voor patiënten met alopecia).

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, kunnen niet worden ingeschreven:

1. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
2. Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen van wie de partner zwanger kan worden en die het niet eens zijn met het gebruik van 2 vormen van zeer effectieve anticonceptie tijdens de behandelingsperiode en gedurende 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
3. Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
4. Graad ≥ 3 immuungerelateerde bijwerkingen (irAE's) of irAE die leiden tot stopzetting van eerdere immunotherapie.
5. Betrokkenheid van ziekte van het centrale zenuwstelsel (maar sta toe dat patiënten met eerdere hersenmetastasen die minstens 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis ADG116 zijn behandeld en die klinisch stabiel zijn en geen chronische behandeling met corticosteroïden nodig hebben, in het onderzoek worden opgenomen), of een voorgeschiedenis van NCI CTCAE Graad ≥ 3 geneesmiddelgerelateerde CZS-toxiciteit.
6. Geschiedenis van levensbedreigende overgevoeligheid of waarvan bekend is dat u allergisch bent voor eiwitgeneesmiddelen of recombinante eiwitten of ingrediënten in de ADG116-geneesmiddelformulering.
7. Patiënten met actieve auto-immuunziekte of een gedocumenteerde medische voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of symptomen (waaronder coeliakie) waarvoor systemisch gebruik van een farmacologische dosis corticosteroïd en/of immunosuppressivum nodig was. Uitzonderingen zijn patiënten met vitiligo, opgeloste astma/atopie bij kinderen, en type 1 diabetes mellitus of hypothyreoïdie die kunnen worden behandeld door vervangende therapie, of enige andere auto-immuunziekte na overleg met Medical Monitor en de sponsor.
8. Patiënten die een systemische behandeling met corticosteroïden (> 15 mg/dag prednison of equivalent) of andere immunosuppressiva nodig hebben binnen 21 dagen vóór de geplande eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende steroïddoses ≤ 15 mg prednison-equivalent per dag zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte. Oftalmologische, nasale, geïnhaleerde en intra-articulaire injecties van steroïden zijn toegestaan.
9. Perifere neuropathie Graad ≥ 2.
10. Patiënten die granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF), granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor (GM-CSF), erytropoëtine of bloedtransfusie (rode bloedcellen [RBC] of bloedplaatjes) krijgen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel .
11. Actieve virale (elke etiologie) hepatitis-patiënten zijn uitgesloten. Dragers van het hepatitis B-virus (HBV) komen niet in aanmerking. Genezen patiënten met hepatitis C (HCV) (negatieve HCV-ribonucleïnezuur [RNA]-test) kunnen worden ingeschreven na overleg met de Medische Monitor. Dit criterium geldt niet voor HCC.
12. Alle ongecontroleerde actieve infecties die een systemische antimicrobiële behandeling vereisen (viraal, bacterieel of anderszins), of ongecontroleerde of slecht gecontroleerde diabetes, zoals blijkt uit screening (baseline) HgbA-1c ≥7,5, astma, chronische obstructieve longziekte (COPD) of andere aandoeningen die een risico vormen voor de patiënt die aan het onderzoek deelneemt.
13. Bekend positief testresultaat voor humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (behalve dat de ziekte klinisch onder controle is) of verworven immuundeficiëntiesyndroom (aids).
14. Patiënten met elk type primaire immunodeficiëntie of auto-immuunziekte die behandeling vereisen.
15. Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
16. Eerdere orgaantransplantaties of allogene perifere bloedstamcel (PBSC)/beenmerg (BM) transplantatie.
17. Klinisch significante hartaandoeningen, waaronder myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, ongecontroleerde angina pectoris, virale myocarditis, pericarditis, cerebrovasculair accident of andere acute ongecontroleerde hartziekte < 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
18. Patiënten met onderliggende hemoglobinopathieën (bijv. thalassemie) worden uitgesloten, dit criterium is alleen van toepassing op de combinatiegroepen ADG106 plus ADG116.
19. Longembolie of diepe veneuze trombose binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
20. Levende virale vaccintherapieën binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
21. Elke bekende, gedocumenteerde of vermoedelijke geschiedenis van ongeoorloofd middelenmisbruik.
22. Elke andere ziekte of klinisch significante afwijking in laboratoriumparameters, inclusief ernstige medische of psychiatrische ziekte/aandoening, die naar het oordeel van de onderzoeker de veiligheid van de patiënt of de integriteit van het onderzoek in gevaar kan brengen, de deelname van de patiënt aan het onderzoek kan verstoren of een compromis kan sluiten de proefdoelen