Az ADG116, ADG116 anti-PD-1 antitesttel vagy anti-CD137 antitesttel kombinált 1b fázisú vizsgálata szilárd daganatos betegekben

Bevételi kritériumok:

A betegeknek meg kell felelniük az összes alábbi felvételi kritériumnak ahhoz, hogy részt vegyenek ebben a vizsgálatban:

1. ≥ 18 éves a tájékozott beleegyezés időpontjában.
2. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1, az előző 2 hét során nem romlott.
3. A várható élettartam több mint 12 hét.
4. Dózisemeléshez előrehaladott vagy metasztatikus, szövettani vagy patológiailag dokumentált szolid tumoros betegek (kivéve a HCC-s betegeket, lásd alább a HCC követelményeit), akik az összes standard terápia után előrehaladtak, vagy akiknél nem létezik további standard terápia. Azok a betegek, akik elutasították a standard terápiát, vagy nem férnek hozzá a szokásos terápiához, beiratkozhatnak, és dokumentálni kell a hozzáférés hiányának okait. A RECISTv1.1 definíciója szerint a betegeknek legalább 1 mérhető lézióval kell rendelkezniük a kiinduláskor.
5. Azokat a betegeket, akik korábban CTLA4-ellenőrzőpont-gátlókkal vagy anti-programozott sejthalál-fehérje 1-tel (PD 1) kezeltek, vagy kiújultak, szintén felvételre kerülnek, ha megfelelnek minden alkalmassági feltételnek.

6. Megfelelő hematológiai funkció, amelyet a következők határoznak meg:

   1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, granulocita telep-stimuláló faktor, például filgrasztim alkalmazása nélkül a vizsgálati kezelést megelőző 2 héten belül.
   2. Thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l transzfúzió nélkül a vizsgálati kezelést megelőző 2 héten belül (≤ 14 napon belül). HCC-s betegek, akiknek vérlemezkeszáma ≥75 × 109/l.
   3. Hemoglobin ≥ 9 g/dl transzfúzió vagy eritropoetin nélkül a vizsgálati kezelést megelőző 2 héten belül (≤ 14 napon belül).
7. Aszpartát transzamináz (AST) és alanin aminotranszferáz (ALT) ≤ 3 × a normál felső határ (ULN) és összbilirubin ≤ 1,5 × ULN. Kivétel: Azoknál a betegeknél, akiknél a szérum bilirubinszintje megemelkedett a dokumentált Gilbert-szindróma vagy a familiáris jóindulatú, nem konjugált hiperbilirubinémia miatt.
8. Megfelelő vesefunkció, amelyet a kreatinin-clearance ≥ 60 ml/perc (Cockcroft-Gault képlet szerint) vagy a szérum kreatinin (SCr) < 1,5 × ULN határoz meg

9. Alvadási tesztek, amelyeket a következők határoznak meg:

   1. Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 × ULN.
   2. Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ 1,5 × ULN. Kivétel: INR 2 és ≤ 3 × ULN között elfogadható a warfarin antikoaguláns kezelésben részesülő betegeknél.
10. A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 50% többszörös kapuzású felvétellel (MUGA) vagy echokardiogrammal mérve.
11. Korábbi daganatellenes terápia (beleértve az endokrin, kemoradioterápiát/sugárterápiát, célzott terápiát vagy immunterápiát), amely az ADG116 beadása előtt legalább 4 héttel véget ért. A tünetek enyhítésére irányuló fokális sugárkezelést legalább 2 héttel az ADG116 első adagja előtt be kell fejezni.
12. A korábbi nemkívánatos eseményeket a kiindulási értékre vagy ≤ 1 fokozatú NCI CTCAE v5.0-ra javították (kivéve az alopeciában szenvedő betegeket).

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének, nem vehetők fel:

1. Terhes vagy szoptató nők.
2. Fogamzóképes korú nők és férfiak, akiknek partnerei fogamzóképes korban vannak, akik nem járulnak hozzá a rendkívül hatékony fogamzásgátlás két formájának használatához a kezelési időszak alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után 120 napig.
3. Bármely vizsgálati gyógyszerrel végzett kezelés a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 4 héten belül.
4. ≥ 3. fokozatú immunrendszerrel kapcsolatos AE (irAE) vagy irAE, amely a korábbi immunterápia abbahagyásához vezet.
5. Központi idegrendszeri megbetegedések érintettsége (de lehetővé kell tenni, hogy olyan betegeket vonjanak be a vizsgálatba, akiknek korábban agyi metasztázisai vannak az ADG116 első adagja előtt legalább 4 héttel kezelve, és amelyek klinikailag stabilak és nem igényelnek krónikus kortikoszteroid kezelést), vagy a kórtörténetben NCI CTCAE szerepelt. ≥ 3. fokozatú gyógyszerrel összefüggő központi idegrendszeri toxicitás.
6. Életveszélyes túlérzékenység a kórtörténetben, vagy ismert, hogy allergiás fehérjegyógyszerekre vagy rekombináns fehérjékre vagy az ADG116 gyógyszerkészítményben található bármely összetevőre.
7. Aktív autoimmun betegségben szenvedő betegek, vagy olyan autoimmun betegség vagy olyan tünetek (beleértve a cöliákiát is) dokumentált kórtörténetében, amelyek szisztémás kortikoszteroid és/vagy immunszuppresszáns farmakológiai dózisú alkalmazását igényelték. Ez alól kivételt képeznek a vitiligóban szenvedő betegek, a gyermekkori asztmában/atópiában oldott állapota, valamint az 1-es típusú diabetes mellitusban vagy hypothyreosisban szenvedő betegek, akik helyettesítő terápiával kezelhetők, vagy bármely más autoimmun betegségben szenvedő betegek, ha megbeszélik a Medical Monitorral és a szponzorral.
8. Kortikoszteroidokkal (> 15 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű) vagy egyéb immunszuppresszív gyógyszerekkel végzett szisztémás kezelésre szoruló betegek a vizsgálati gyógyszer tervezett első adagja előtt 21 napon belül. Aktív autoimmun betegség hiányában ≤ 15 mg napi prednizon ekvivalens inhalációs vagy helyi szteroidok és mellékvese-pótló szteroidok megengedettek. Szemészeti, nazális, inhalációs és intraartikuláris szteroid injekciók megengedettek.
9. Perifériás neuropátia ≥ 2.
10. Azok a betegek, akik granulocita kolónia stimuláló faktort (G-CSF), granulocita makrofág kolónia stimuláló faktort (GM-CSF), eritropoetint vagy vér (vörösvérsejt [RBC] vagy vérlemezke) transzfúziót kapnak a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 14 napon belül .
11. Az aktív vírusos (bármilyen etiológiájú) hepatitisben szenvedők nem tartoznak ide. A hepatitis B vírus (HBV) hordozói nem alkalmazhatók. Gyógyult hepatitis C-ben (HCV) (negatív HCV ribonukleinsav [RNS] teszt) szenvedő betegeket a Medical Monitorral való konzultációt követően lehet bejegyezni. Ez a kritérium nem vonatkozik a HCC-re.
12. Bármilyen kontrollálatlan aktív fertőzés, amely szisztémás antimikrobiális kezelést igényel (vírusos, bakteriális vagy egyéb), vagy kontrollálatlan vagy rosszul kontrollált cukorbetegség, amelyet a szűrés igazolt (alapvonal) HgbA-1c ≥7,5, asztma, krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) vagy egyéb olyan állapotok, amelyek kockázatot jelentenek a vizsgálatban részt vevő páciensre.
13. Ismert pozitív teszteredmény humán immundeficiencia vírusra (HIV) (kivéve, hogy a betegség klinikailag kontrollált) vagy szerzett immunhiányos szindrómára (AIDS).
14. Bármilyen kezelést igénylő elsődleges immunhiányos vagy autoimmun betegségben szenvedő betegek.
15. Nagy műtét a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 4 héten belül.
16. Korábbi szerv allograft transzplantáció vagy allogén perifériás vér őssejt (PBSC) / csontvelő (BM) transzplantáció.
17. Klinikailag jelentős szívbetegségek, beleértve a szívinfarktust az elmúlt 6 hónapban, kontrollálatlan anginát, vírusos szívizomgyulladást, pericarditist, cerebrovascularis balesetet vagy egyéb akut, kontrollálatlan szívbetegséget a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 3 hónappal.
18. A mögöttes hemoglobinopátiában (pl. thalassemia) szenvedő betegek kizárásra kerülnek, ez a kritérium csak az ADG106 és ADG116 kombinációs csoportokra vonatkozik.
19. Tüdőembólia vagy mélyvénás trombózis a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 3 hónapon belül.
20. Élő vírus vakcina terápiák a vizsgálati gyógyszer első adagja előtti 4 héten belül.
21. Bármilyen ismert, dokumentált vagy feltételezett tiltott szerhasználat története.
22. Bármilyen más betegség vagy klinikailag jelentős eltérés a laboratóriumi paraméterekben, beleértve a súlyos orvosi vagy pszichiátriai betegséget/állapotot, amely a vizsgáló megítélése szerint veszélyeztetheti a beteg biztonságát vagy a vizsgálat integritását, megzavarhatja a beteg részvételét a vizsgálatban vagy veszélyeztetheti a tárgyalás céljait