Uno studio di fase 1b su ADG116, ADG116 combinato con anticorpo anti-PD-1 o anticorpo anti-CD137 in pazienti con tumori solidi

Criterio di inclusione:

I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per poter partecipare a questo studio:

1. ≥ 18 anni di età al momento del consenso informato.
2. Performance status 0 o 1 dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) senza peggioramento nelle 2 settimane precedenti.
3. Aspettativa di vita stimata superiore a 12 settimane.
4. Per l'aumento della dose, pazienti con tumori solidi avanzati o metastatici, confermati da istologicamente o patologicamente documentati (tranne i pazienti con HCC, vedere sotto per i requisiti HCC), che sono progrediti dopo tutte le terapie standard o per i quali non esiste un'ulteriore terapia standard. I pazienti che hanno rifiutato la terapia standard o non hanno accesso alla terapia standard possono essere arruolati e le ragioni del mancato accesso devono essere documentate. I pazienti devono avere almeno 1 lesione misurabile al basale secondo la definizione di RECISTv1.1.
5. Saranno reclutati anche i pazienti refrattari o ricaduti a precedenti inibitori del checkpoint anti-CTLA4 o proteina anti morte cellulare programmata 1 (PD 1) se soddisfano tutti i criteri di ammissibilità.

6. Adeguata funzione ematologica, definita da quanto segue:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, senza l'uso di fattori stimolanti le colonie di granulociti come filgrastim nelle 2 settimane precedenti il ​​trattamento in studio.
   2. Conta piastrinica ≥ 100 × 109/L senza trasfusione entro 2 settimane (≤ 14 giorni) prima del trattamento in studio. Pazienti con HCC e conta piastrinica ≥75 × 109/L.
   3. Emoglobina ≥ 9 g/dL senza trasfusioni o eritropoietina entro 2 settimane (≤ 14 giorni) prima del trattamento in studio.
7. Aspartato transaminasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 × limite superiore della norma (ULN) e bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN. Eccezione: pazienti con aumenti della bilirubina sierica dovuti a sindrome di Gilbert sottostante documentata o iperbilirubinemia familiare benigna non coniugata.
8. Funzionalità renale adeguata definita da una clearance della creatinina ≥ 60 mL/min (secondo la formula di Cockcroft-Gault) o da creatinina sierica (SCr) < 1,5 × ULN

9. Test di coagulazione, definiti come segue:

   1. Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 × ULN.
   2. Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 × ULN. Eccezione: INR da 2 a ≤ 3 × ULN è accettabile per i pazienti in terapia anticoagulante con warfarin.
10. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% misurata mediante acquisizione a gate multipli (MUGA) o ecocardiogramma.
11. Precedente terapia antitumorale (inclusa endocrina, chemioradioterapia/radioterapia, terapia mirata o immunoterapia) terminata almeno 4 settimane prima della somministrazione di ADG116. La radioterapia focale per alleviare i sintomi deve essere stata completata almeno 2 settimane prima della prima dose di ADG116.
12. Gli eventi avversi precedenti sono stati migliorati al basale o al grado ≤ 1 NCI CTCAE v5.0 (ad eccezione dei pazienti con alopecia).

Criteri di esclusione:

• I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri non possono essere arruolati:

1. Donne incinte o che allattano.
2. - Donne in età fertile e uomini i cui partner sono in età fertile che non acconsentono all'uso di 2 forme di contraccezione altamente efficace durante il periodo di trattamento e per 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
3. Trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
4. Eventi avversi immuno-correlati (irAE) o irAE di grado ≥ 3 che hanno portato all'interruzione di una precedente immunoterapia.
5. Coinvolgimento della malattia del sistema nervoso centrale (ma consentire l'arruolamento nello studio di pazienti con precedenti metastasi cerebrali trattate almeno 4 settimane prima della prima dose di ADG116 che sono clinicamente stabili e non richiedono un trattamento cronico con corticosteroidi) o storia precedente di NCI CTCAE Tossicità del SNC correlata al farmaco di grado ≥ 3.
6. Storia di ipersensibilità pericolosa per la vita o nota per essere allergica ai farmaci proteici o alle proteine ​​​​ricombinanti o a qualsiasi ingrediente contenuto nella formulazione del farmaco ADG116.
7. Pazienti con malattia autoimmune attiva o anamnesi medica documentata di malattia o sintomi autoimmuni (compresa la celiachia) che hanno richiesto l'uso sistemico di una dose farmacologica di corticosteroidi e/o immunosoppressori. Le eccezioni sono i pazienti con vitiligine, asma/atopia infantile risolti e diabete mellito di tipo 1 o ipotiroidismo che possono essere gestiti mediante terapia sostitutiva o qualsiasi altra condizione autoimmune previa discussione con Medical Monitor e lo Sponsor.
8. - Pazienti che richiedono un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 15 mg/die di prednisone o equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 21 giorni prima della prima dose pianificata del farmaco in studio. Steroidi per via inalatoria o topici e dosi di steroidi surrenalici sostitutivi ≤ 15 mg giornalieri equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva. Sono consentite iniezioni oftalmologiche, nasali, inalatorie e intrarticolari di steroidi.
9. Neuropatia periferica Grado ≥ 2.
10. Pazienti che ricevono fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi (GM-CSF), eritropoietina o trasfusione di sangue (globuli rossi [RBC] o piastrine) entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio .
11. Sono esclusi i pazienti con epatite virale attiva (qualsiasi eziologia). I portatori del virus dell'epatite B (HBV) non sono idonei. I pazienti con epatite C curata (HCV) (test dell'acido ribonucleico [RNA] HCV negativo) possono essere arruolati dopo aver consultato il Medical Monitor. Questo criterio non si applica all'HCC.
12. Qualsiasi infezione attiva non controllata che richieda un trattamento antimicrobico sistemico (virale, batterico o altro), o diabete non controllato o scarsamente controllato come evidenziato dallo screening (basale) HgbA-1c ≥7,5, asma, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o altre condizioni che rappresentare un rischio per il paziente che partecipa allo studio.
13. Risultato positivo noto del test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (tranne che la malattia è clinicamente controllata) o sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).
14. Pazienti con qualsiasi tipo di immunodeficienza primaria o disturbo autoimmune che richieda un trattamento.
15. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
16. Precedenti trapianti di organi allotrapianti o trapianto allogenico di cellule staminali del sangue periferico (PBSC)/midollo osseo (BM).
17. - Condizioni cardiache clinicamente significative, tra cui infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi, angina incontrollata, miocardite virale, pericardite, accidente cerebrovascolare o altra cardiopatia acuta non controllata <3 mesi prima della prima dose del farmaco in studio.
18. Saranno esclusi i pazienti con emoglobinopatie sottostanti (ad esempio, talassemia), questo criterio applicabile solo ai gruppi di combinazione ADG106 più ADG116.
19. Embolia polmonare o trombosi venosa profonda entro 3 mesi prima della prima dose del farmaco in studio.
20. Terapie con vaccini virali vivi entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
21. Qualsiasi storia nota, documentata o sospetta di abuso di sostanze illecite.
22. Qualsiasi altra malattia o anomalia clinicamente significativa nei parametri di laboratorio, incluse malattie/condizioni mediche o psichiatriche gravi, che a giudizio dello sperimentatore potrebbero compromettere la sicurezza del paziente o l'integrità dello studio, interferire con la partecipazione del paziente allo studio o compromettere gli obiettivi della sperimentazione