Une étude sur le ponatinib associé à la chimiothérapie chez les enfants, les adolescents et les adultes atteints de leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie positif

Critère d'intégration:

1. Les participants doivent avoir un diagnostic de LAL Ph+, de leucémie aiguë à chromosome Philadelphie positif plus de phénotype mixte (MPAL Ph+) ou de LAL de type Ph (États-Unis uniquement) avec :

   a) Implication de BM avec ALL, y compris l'un des éléments suivants : i. M2 BM (5 %-24 % de lymphoblastes) : par morphologie avec test de confirmation consistant en au moins un des éléments suivants : lymphoblastes en cytométrie en flux ≥ 5 %, ou hybridation in situ par fluorescence BCR-ABL1, ou clone leucémique ≥ 10-2 identifié par réaction en chaîne de la polymérase du récepteur des lymphocytes T à chaîne lourde d'immunoglobuline, OU ii. M3 BM (≥25 % de lymphoblastes) : par morphologie, OU iii. Participants avec BM combiné (tel que défini ci-dessus) et maladie extramédullaire.

   b) Preuve de LAL Ph+, MPAL ou de type Ph-like : i. Preuve certaine de la fusion BCR-ABL1 (Ph) pour Ph+ All et MPAL, OU ii. Preuve certaine de la LAL de type Ph (États-Unis uniquement) avec des lésions ciblables activant la kinase impliquant l'un des gènes de kinase suivants : ABL1, ABL2, CSF1R et PDGFRB.

   et (i) ou (ii) comme suit : (i) Pour les sites non américains : les participants qui ont rechuté (après 0 ou 1 GCSH) ou qui sont résistants ou intolérants à au moins un traitement antérieur contenant un BCR-ABL- inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI) ciblé, ou pour les sites américains : participants qui ont rechuté (après 0 ou 1 HSCT) ou qui sont résistants ou intolérants à au moins un traitement antérieur contenant un TKI ciblé par BCR-ABL1 de deuxième génération (c'est-à-dire, dasatinib, nilotinib et bosutinib) (ii) Avoir une mutation BCR-ABL1 T315I indépendamment de la rechute, de la résistance/intolérance ou du statut de greffe et indépendamment de toute utilisation antérieure d'ITK.

   Remarques:

   Un participant sera défini comme intolérant s'il a présenté une toxicité non hématologique de grade ≥ 3 ou une toxicité hématologique de grade 4 considérée comme au moins possiblement liée au dernier ITK et durant > 2 semaines, et ayant entraîné l'arrêt du traitement.

   Participants atteints de LAL de type Ph (États-Unis uniquement) : les résultats de laboratoire de l'établissement référent seront acceptés pour l'inscription à l'étude.

2. Statut de performance : statut de performance de Karnofsky ≥ 50 % pour les participants de plus de 16 ans ou échelle de jeu de Lansky ≥ 50 % pour les participants de ≤ 16 ans.
3. Avoir récupéré à moins de la version 5 des critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (NCI CTCAE) de grade 2, ou à la ligne de base, de toute toxicité non hématologique (à l'exception de l'alopécie) due à un traitement antérieur.

4. Les participants doivent répondre aux critères suivants liés aux traitements antérieurs :

   • Cytoréduction avec l'hydroxyurée : l'hydroxyurée peut être initiée et poursuivie jusqu'à 24 heures avant le début du protocole thérapeutique.
   • Participants ayant rechuté alors qu'ils recevaient un traitement cytotoxique : au moins 14 jours doivent s'être écoulés depuis la fin de la dernière dose de chimiothérapie avant que la première dose de ponatinib puisse être administrée, à l'exception des cas suivants : chimiothérapie intrathécale (IT) et/ou traitement d'entretien tel que vincristine, mercaptopurine, méthotrexate ou glucocorticoïdes. Il n'y a pas de période d'attente pour ceux qui rechutent sous traitement de type entretien.
   • HSCT : les participants qui ont connu une rechute après une HSCT sont éligibles, à condition qu'ils n'aient aucune preuve de maladie aiguë ou chronique du greffon contre l'hôte (GVHD), qu'ils ne reçoivent pas de prophylaxie ou de traitement contre la GVHD et qu'ils soient au moins 90 jours après la greffe à ce moment-là d'inscription.
   • Facteurs de croissance hématopoïétiques : Avant la première dose de ponatinib, au moins 7 jours doivent s'être écoulés depuis la fin du traitement par le facteur de croissance des colonies de granulocytes ou d'autres facteurs de croissance, et au moins 14 jours doivent s'être écoulés depuis la fin du traitement par le pegfilgrastim.
   • Produits biologiques et thérapies ciblées : Avant la première dose de ponatinib, au moins 7 jours doivent s'être écoulés depuis la dernière dose d'un agent biologique. Pour les agents qui ont des EI connus survenus au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les EI sont connus. La durée de cet intervalle doit être discutée avec le moniteur médical/la personne désignée par le promoteur.
   • Anticorps monoclonaux : Après la dernière dose d'anticorps monoclonaux, au moins 3 demi-vies de l'anticorps administré doivent s'être écoulées avant la première dose de ponatinib.
   • Immunothérapie : avant la première dose de ponatinib, au moins 30 jours doivent s'être écoulés après la fin de tout type d'immunothérapie (p. ex., vaccins antitumoral, lymphocyte T récepteur d'antigène chimérique [CAR-T-cell]).
   • Traitement immunosuppresseur : avant la première dose de ponatinib, au moins 14 jours doivent s'être écoulés après la fin du traitement immunosuppresseur (y compris les schémas thérapeutiques suivant une greffe de cellules souches).
   • Radiothérapie : Aucune période de sevrage n'est nécessaire pour la radiothérapie administrée à tout site extramédullaire autre que le système nerveux central (SNC) ; ≥ 90 jours doivent s'être écoulés si le participant a déjà reçu une irradiation corporelle totale ou une radiothérapie craniospinale ou crânienne.
   • Anthracyclines : les participants doivent avoir été exposés à vie à

5. a) Fonction rénale adéquate définie comme : Débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) à l'aide de la formule de Schwartz, OU débit de filtration glomérulaire radio-isotopique (GFR) ≥ 70 ml/min/1,73 m^2, OU une créatinine sérique normale basée sur l'âge et le sexe.

   b) Fonction hépatique adéquate définie comme : bilirubine directe ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge ET ALT ≤ 5 fois la LSN pour l'âge.

6. Aucun signe clinique, radiologique ou de laboratoire de pancréatite, y compris :

   1. La lipase sérique doit être
   2. L'amylase sérique doit être
7. Fonction cardiaque adéquate définie comme une fraction de raccourcissement ≥ 27 % par échocardiogramme (ECHO) OU une fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 % par balayage d'acquisition multigate (MUGA).

Critère d'exclusion:

1. Antécédents ou diagnostic actuel de leucémie/lymphome de Burkitt ou de leucémie à cellules B matures.
2. Antécédents ou diagnostic actuel de leucémie myéloïde chronique (LMC).
3. Diagnostic de LAL, MPAL ou LAL de type Ph (États-Unis uniquement) avec lésions ciblables activant la kinase après traitement par thérapie cytotoxique pour un autre cancer.
4. Diagnostic d'une autre tumeur maligne primitive concomitante.

5. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris, mais sans s'y limiter :

   1. Tout antécédent d'infarctus du myocarde (IM) ou d'angor instable.
   2. Antécédents ou présence de bloc cardiaque et/ou arythmies ventriculaires ou auriculaires cliniquement significatives.
   3. Hypertension non contrôlée, définie comme une élévation persistante des pressions artérielles systolique et/ou diastolique à ≥95e centile en fonction des centiles d'âge, de sexe et de taille malgré une prise en charge antihypertensive appropriée.
6. L'utilisation systémique actuelle d'un ou plusieurs médicaments dont on sait qu'ils présentent un risque d'allongement de l'intervalle QT corrigé (QTc) ou de torsades de pointes, à moins que le ou les médicaments ne puissent être remplacés par des alternatives acceptables (c'est-à-dire une autre classe d'agents qui ne affecter le système de conduction cardiaque) ou les participants peuvent arrêter le(s) médicament(s) en toute sécurité.
7. Hypertriglycéridémie non contrôlée (triglycérides ≥ 450 mg/dL).
8. Utilisation systémique actuelle de tout médicament ou supplément à base de plantes connu pour être de puissants inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
9. Traitement antérieur par ponatinib.
10. Chimiothérapie non protocolaire planifiée, radiothérapie, un autre agent expérimental ou immunothérapie pendant que le participant est sous traitement à l'étude.
11. Maladie gastro-intestinale connue ou intervention gastro-intestinale susceptible d'interférer avec l'absorption orale du ponatinib.
12. Participants atteints de syndromes de fragilité de l'ADN, tels que l'anémie de Fanconi et le syndrome de Bloom.
13. Participants trisomiques.
14. Participants présentant une infection systémique non contrôlée ou des preuves de laboratoire et/ou cliniques connues d'une infection active par le VIH, l'hépatite B ou l'hépatite C.
15. Les participants présentant une pathologie préexistante importante du SNC, notamment : des antécédents de lésion cérébrale grave, de démence, de maladie cérébelleuse, de syndrome cérébral organique, de psychose, de trouble de la coordination/des mouvements ou d'une maladie auto-immune avec atteinte du SNC ne sont pas éligibles.
16. Les participants ayant des antécédents d'ischémie/hémorragie cérébrovasculaire avec déficits résiduels ne sont pas éligibles. (Les participants ayant des antécédents d'ischémie/d'hémorragie cérébrovasculaire restent éligibles à condition que tous les déficits neurologiques et le(s) facteur(s) causal(s) soient résolus).
17. Trouble convulsif incontrôlé. (Les participants souffrant de troubles épileptiques qui ne nécessitent pas de médicaments antiépileptiques ou qui sont bien contrôlés avec des doses stables de médicaments antiépileptiques sont éligibles).
18. Antécédents de coagulopathie sévère ou d'événements cardiovasculaires ou vasculaires périphériques.
19. Traitement avec des vaccins vivants atténués dans les 30 jours précédant le début du schéma thérapeutique de l'étude.