Badanie ponatynibu z chemioterapią u dzieci, młodzieży i dorosłych z ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnicy muszą mieć zdiagnozowaną ostrą białaczkę Ph+ ALL, ostrą białaczkę z chromosomem Philadelphia i mieszanym fenotypem (Ph+ MPAL) lub ALL typu Ph (tylko USA) z:

   a) Zaangażowanie BM w ALL, w tym jedno z poniższych: M2 BM (5%-24% limfoblastów): na podstawie morfologii z badaniem potwierdzającym obejmującym co najmniej jedno z następujących: limfoblasty cytometrii przepływowej ≥5% lub fluorescencyjna hybrydyzacja in situ BCR-ABL1 lub klon białaczkowy ≥10-2 zidentyfikowany przez reakcja łańcuchowa polimerazy receptora limfocytów T łańcucha ciężkiego immunoglobuliny, OR ii. M3 BM (≥25% limfoblastów): według morfologii, OR iii. Uczestnicy z połączonym BM (jak zdefiniowano powyżej) i chorobą pozaszpikową.

   b) Dowody Ph+ ALL, MPAL lub Ph-like ALL: Zdecydowany dowód na fuzję BCR-ABL1 (Ph) dla Ph+ All i MPAL, OR ii. Zdecydowany dowód na Ph-like ALL (tylko USA) ze zmianami aktywującymi kinazy, które można ukierunkować, obejmującymi którykolwiek z następujących genów kinazy: ABL1, ABL2, CSF1R i PDGFRB.

   oraz (i) lub (ii) w następujący sposób: (i) W przypadku ośrodków poza Stanami Zjednoczonymi: uczestnicy, u których doszło do nawrotu choroby (po 0 lub 1 HSCT) lub są oporni lub nietolerują co najmniej jednej wcześniejszej terapii, która zawierała BCR-ABL- ukierunkowany inhibitor kinazy tyrozynowej (TKI) lub dla ośrodków w USA: uczestnicy, którzy mieli nawrót (po 0 lub 1 HSCT) lub są oporni lub nietolerują co najmniej jednej wcześniejszej terapii, która zawierała TKI drugiej generacji ukierunkowane na BCR-ABL1 (tj. dazatynib, nilotynib i bosutynib) (ii) mają mutację BCR-ABL1 T315I niezależnie od nawrotu, oporności/nietolerancji lub statusu przeszczepu i niezależnie od wcześniejszego stosowania TKI.

   Uwagi:

   Uczestnik zostanie zdefiniowany jako nietolerujący, jeśli miał toksyczność niehematologiczną stopnia ≥3 lub toksyczność hematologiczną stopnia 4, co najmniej prawdopodobnie związaną z ostatnim TKI i utrzymującą się przez >2 tygodnie, co doprowadziło do przerwania terapii.

   Uczestnicy z ALL typu Ph-like (tylko USA): Wyniki badań laboratoryjnych instytucji kierującej zostaną przyjęte do udziału w badaniu.

2. Status wydajności: Status sprawności Karnofsky'ego ≥50% dla uczestników w wieku >16 lat lub Skala zabaw Lansky'ego ≥50% dla uczestników w wieku ≤16 lat.
3. Powrót do stanu poniżej stopnia 2 według kryteriów wspólnej terminologii zdarzeń niepożądanych (NCI CTCAE) w wersji 5 wg klasyfikacji National Cancer Institute (NCI CTCAE) lub do poziomu wyjściowego po wszelkich toksycznościach niehematologicznych (z wyjątkiem łysienia) spowodowanych wcześniejszą terapią.

4. Uczestnicy muszą spełniać następujące kryteria związane z wcześniejszymi terapiami:

   • Cytoredukcja za pomocą hydroksymocznika: Hydroksymocznik można rozpocząć i kontynuować do 24 godzin przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem.
   • Uczestnicy, u których doszło do nawrotu choroby podczas leczenia cytotoksycznego: Musi upłynąć co najmniej 14 dni od zakończenia ostatniej dawki chemioterapii, zanim będzie można podać pierwszą dawkę ponatynibu, z wyjątkiem następujących: chemioterapia dokanałowa (IT) i/lub leczenie podtrzymujące, takie jak winkrystyna, merkaptopuryna, metotreksat lub glikokortykosteroidy. Nie ma okresu oczekiwania dla osób z nawrotem choroby w ramach terapii podtrzymującej.
   • HSCT: Uczestnicy, którzy doświadczyli nawrotu po HSCT, kwalifikują się, pod warunkiem, że nie mają dowodów na ostrą lub przewlekłą chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD), nie otrzymują profilaktyki ani leczenia GVHD i są co najmniej 90 dni po przeszczepie w tym czasie rekrutacyjny.
   • Hematopoetyczne czynniki wzrostu: Przed podaniem pierwszej dawki ponatynibu musi upłynąć co najmniej 7 dni od zakończenia leczenia czynnikiem wzrostu kolonii granulocytów lub innymi czynnikami wzrostu oraz co najmniej 14 dni od zakończenia leczenia pegfilgrastymem.
   • Leki biologiczne i terapie celowane: Przed podaniem pierwszej dawki ponatynibu musi upłynąć co najmniej 7 dni od ostatniej dawki leku biologicznego. W przypadku środków, w przypadku których znane są zdarzenia niepożądane występujące po upływie 7 dni od podania, okres ten musi zostać przedłużony poza okres, w którym znane są zdarzenia niepożądane. Czas trwania tej przerwy należy omówić z monitorem medycznym/osobą wyznaczoną przez sponsora.
   • Przeciwciała monoklonalne: Po podaniu ostatniej dawki przeciwciała monoklonalnego muszą upłynąć co najmniej 3 okresy półtrwania podanego przeciwciała przed podaniem pierwszej dawki ponatynibu.
   • Immunoterapia: Przed podaniem pierwszej dawki ponatynibu musi upłynąć co najmniej 30 dni od zakończenia jakiegokolwiek rodzaju immunoterapii (np.
   • Leczenie immunosupresyjne: Przed podaniem pierwszej dawki ponatynibu musi upłynąć co najmniej 14 dni od zakończenia leczenia immunosupresyjnego (w tym schematów leczenia po przeszczepieniu komórek macierzystych).
   • Radioterapia: Okres wymywania nie jest konieczny w przypadku napromieniowania miejsca pozaszpikowego innego niż ośrodkowy układ nerwowy (OUN); Musi upłynąć ≥90 dni, jeśli uczestnik otrzymał wcześniej napromienianie całego ciała lub radioterapię czaszkowo-rdzeniową lub czaszkową.
   • Antracykliny: Uczestnicy musieli mieć kontakt z antracyklinami przez całe życie

5. a) Prawidłowa czynność nerek zdefiniowana jako: Oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) za pomocą wzoru Schwartza LUB wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) ≥70 ml/min/1,73 m^2 LUB prawidłowy poziom kreatyniny w surowicy w zależności od wieku i płci.

   b) Odpowiednia czynność wątroby zdefiniowana jako: stężenie bilirubiny bezpośredniej ≤1,5-krotności górnej granicy normy (GGN) dla wieku ORAZ ALT ≤5-krotności GGN dla wieku.

6. Brak klinicznych, radiologicznych lub laboratoryjnych objawów zapalenia trzustki, w tym:

   1. Lipaza w surowicy musi być
   2. Amylaza w surowicy musi być
7. Odpowiednia czynność serca zdefiniowana jako frakcja skrócenia ≥27% w badaniu echokardiograficznym (ECHO) LUB frakcja wyrzutowa lewej komory ≥50% w badaniu wielobramkowym (MUGA).

Kryteria wyłączenia:

1. Historia lub obecna diagnoza białaczki / chłoniaka Burkitta lub dojrzałej białaczki B-komórkowej.
2. Historia lub obecna diagnoza przewlekłej białaczki szpikowej (CML).
3. Rozpoznanie ALL, MPAL lub ALL typu Ph (tylko USA) ze zmianami aktywującymi kinazy, na które można celować, po leczeniu cytotoksyczną terapią innego nowotworu.
4. Rozpoznanie innego współistniejącego pierwotnego nowotworu złośliwego.

5. Klinicznie istotna choroba układu krążenia, w tym między innymi:

   1. Każda historia zawału mięśnia sercowego (MI) lub niestabilnej dławicy piersiowej.
   2. Występowanie lub występowanie bloku serca i/lub istotnych klinicznie arytmii komorowych lub przedsionkowych.
   3. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, definiowane jako utrzymujące się podwyższenie skurczowego i/lub rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi do ≥95 percentyla na podstawie wieku, płci i percentyla wzrostu pomimo odpowiedniego leczenia hipotensyjnego.
6. Bieżące ogólnoustrojowe stosowanie leków, o których wiadomo, że mogą powodować wydłużenie skorygowanego odstępu QT (QTc) lub torsades de pointes, chyba że lek (leki) można zmienić na akceptowalne alternatywy (tj. wpływać na układ przewodzenia serca) lub uczestnicy mogą bezpiecznie odstawić lek(i).
7. Niekontrolowana hipertrójglicerydemia (trójglicerydy ≥450 mg/dl).
8. Obecne ogólnoustrojowe stosowanie jakichkolwiek leków lub suplementów ziołowych, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami lub silnymi induktorami CYP3A w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
9. Wcześniejsze leczenie ponatynibem.
10. Planowana niezgodna z protokołem chemioterapia, radioterapia, inny środek badany lub immunoterapia podczas leczenia uczestnika w ramach badania.
11. Znana choroba przewodu pokarmowego lub zabieg żołądkowo-jelitowy, który może zakłócać wchłanianie ponatynibu po podaniu doustnym.
12. Uczestnicy z zespołami łamliwości DNA, takimi jak anemia Fanconiego i zespół Blooma.
13. Uczestnicy z zespołem Downa.
14. Uczestnicy z niekontrolowaną infekcją ogólnoustrojową lub znanymi laboratoryjnymi i/lub klinicznymi dowodami aktywnego zakażenia wirusem HIV, wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub wirusowym zapaleniem wątroby typu C.
15. Uczestnicy z istniejącą wcześniej poważną patologią OUN, w tym: historią ciężkiego uszkodzenia mózgu, demencją, chorobą móżdżku, organicznym zespołem mózgowym, psychozą, zaburzeniami koordynacji/ruchu lub chorobą autoimmunologiczną z zajęciem OUN, nie kwalifikują się.
16. Uczestnicy z historią niedokrwienia/krwotoku mózgowo-naczyniowego z deficytami resztkowymi nie kwalifikują się. (Uczestnicy z historią niedokrwienia/krwotoku mózgowo-naczyniowego kwalifikują się pod warunkiem ustąpienia wszystkich deficytów neurologicznych i czynników sprawczych).
17. Niekontrolowane zaburzenie napadowe. (Uczestnicy z zaburzeniami napadowymi, które nie wymagają leków przeciwpadaczkowych lub są dobrze kontrolowane za pomocą stabilnych dawek leków przeciwpadaczkowych, są uprawnieni).
18. Ciężka koagulopatia lub incydenty sercowo-naczyniowe lub obwodowe w wywiadzie.
19. Leczenie żywymi atenuowanymi szczepionkami w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem schematu leczenia w ramach badania.