Tutkimus ponatinibistä kemoterapialla lapsilla, teini-ikäisillä ja aikuisilla, joilla on Philadelphia-kromosomipositiivinen akuutti lymfoblastinen leukemia

Sisällyttämiskriteerit:

1. Osallistujilla on oltava Ph+ ALL, Philadelphia-kromosomipositiivinen plus sekafenotyypin akuutti leukemia (Ph+ MPAL) tai Ph-kaltainen ALL (vain Yhdysvalloissa) diagnoosi:

   a) BM:n osallistuminen KAIKKIIN, mukaan lukien yksi seuraavista: i. M2 BM (5–24 % lymfoblasteja): morfologian perusteella varmistustesteillä, jotka koostuvat vähintään yhdestä seuraavista: virtaussytometriset lymfoblastit ≥5 % tai BCR-ABL1-fluoresenssi in situ -hybridisaatio tai ≥10-2 leukemiaklooni, jonka tunnistaa immunoglobuliinin raskasketju-T-solureseptoripolymeraasiketjureaktio, TAI ii. M3 BM (≥25 % lymfoblasteja): morfologian mukaan, TAI iii. Osallistujat, joilla on yhdistetty BM (kuten edellä on määritelty) ja ekstramedullaarinen sairaus.

   b) Todisteet Ph+ ALL:sta, MPAL:sta tai Ph:n kaltaisesta ALL:sta: i. Varmaa näyttöä BCR-ABL1-fuusiosta (Ph) Ph+ All:lle ja MPAL:lle, TAI ii. Varmaa näyttöä Ph:n kaltaisesta ALL:sta (vain Yhdysvalloissa), jossa on kohdistettavia kinaasiaktivoivia vaurioita, joihin liittyy jokin seuraavista kinaasigeeneistä: ABL1, ABL2, CSF1R ja PDGFRB.

   ja joko (i) tai (ii) seuraavasti: (i) Yhdysvaltojen ulkopuolisille sivustoille: osallistujat, joilla on uusiutuminen (0 tai 1 HSCT:n jälkeen) tai jotka ovat resistenttejä tai intolerantteja vähintään yhdelle aikaisemmalle hoidolle, joka sisälsi BCR-ABL- kohdennettu tyrosiinikinaasi-inhibiittori (TKI) tai Yhdysvalloissa: osallistujat, joilla on uusiutuminen (0 tai 1 HSCT:n jälkeen) tai jotka ovat resistenttejä tai intoleransseja vähintään yhdelle aikaisemmalle hoidolle, joka sisälsi toisen sukupolven BCR-ABL1-kohdistettua TKI:tä (ts. dasatinibi, nilotinibi ja bosutinibi) (ii) Sinulla on BCR-ABL1 T315I -mutaatio riippumatta taudin uusiutumisesta, resistenssistä/intoleranssista tai elinsiirron tilasta ja riippumatta aiemmasta TKI-käytöstä.

   Huomautuksia:

   Osallistuja määritellään intoleranssiksi, jos hänellä oli asteen ≥ 3 ei-hematologinen toksisuus tai asteen 4 hematologinen toksisuus, jonka katsotaan liittyvän ainakin mahdollisesti viimeiseen TKI:hen ja joka kestää yli 2 viikkoa ja joka johti hoidon keskeyttämiseen.

   Osallistujat, joilla on Ph-like ALL (vain Yhdysvallat): Viittaavan laitoksen laboratoriotulokset hyväksytään tutkimukseen ilmoittautumiseen.

2. Suorituskyky: Karnofskyn suorituskykytila ​​≥50 % yli 16-vuotiaille osallistujille tai Lansky Play Scale ≥50 % ≤16-vuotiaille osallistujille.
3. Ovat toipuneet alle Grade 2 National Cancer Instituten yleisten terminologian kriteerien haittavaikutuksille (NCI CTCAE) versio 5 tai lähtötasoon kaikista ei-hematologisista toksisista vaikutuksista (paitsi hiustenlähtö), jotka johtuvat aikaisemmasta hoidosta.

4. Osallistujien on täytettävä seuraavat aikaisempiin hoitoihin liittyvät kriteerit:

   • Sytoreduktio hydroksiurealla: Hydroksiurea voidaan aloittaa ja jatkaa jopa 24 tuntia ennen protokollahoidon aloittamista.
   • Osallistujat, jotka uusiutuivat sytotoksisen hoidon aikana: Viimeisestä kemoterapiaannoksesta on oltava kulunut vähintään 14 päivää, ennen kuin ensimmäinen ponatinibi-annos voidaan antaa lukuun ottamatta seuraavia: intratekaalinen (IT) kemoterapia ja/tai ylläpitohoito, esim. vinkristiini, merkaptopuriini, metotreksaatti tai glukokortikoidit. Huoltohoitoon uusiutuville ei ole odotusaikaa.
   • HSCT: Osallistujat, jotka ovat kokeneet uusiutumisen HSCT-leikkauksen jälkeen, ovat kelpoisia, jos heillä ei ole todisteita akuutista tai kroonisesta graft-versus-host -taudista (GVHD), he eivät saa GVHD-profylaksia tai hoitoa ja ovat vähintään 90 päivää transplantaation jälkeen. ilmoittautumisesta.
   • Hematopoieettiset kasvutekijät: Ennen ensimmäistä ponatinibi-annosta on kulunut vähintään 7 päivää granulosyyttipesäkkeitä stimuloivalla tekijällä tai muilla kasvutekijöillä tehdyn hoidon päättymisestä ja vähintään 14 päivää pegfilgrastiimihoidon päättymisestä.
   • Biologiset ja kohdennetut hoidot: Ennen ensimmäistä ponatinibi-annosta vähintään 7 päivää on kulunut viimeisestä biologisen aineen annoksesta. Lääkkeillä, joiden tiedetään esiintyvän yli 7 päivän kuluttua annosta, tätä ajanjaksoa on pidennettävä sen ajan jälkeen, jonka aikana haittavaikutuksia tiedetään esiintyvän. Tämän välin kestosta tulee keskustella sponsorin lääkärin/suunnittelijan kanssa.
   • Monoklonaaliset vasta-aineet: Viimeisen monoklonaalisen vasta-aineen annoksen jälkeen vähintään 3 puoliintumisaikaa annetusta vasta-aineesta on oltava kulunut ennen ensimmäistä ponatinibi-annosta.
   • Immunoterapia: Ennen ensimmäistä ponatinibi-annosta vähintään 30 päivää on kulunut minkä tahansa immunoterapian (esim. kasvainrokotteet, kimeerisen antigeenireseptorin T-solut [CAR-T-solu]) päättymisestä.
   • Immunosuppressiivinen hoito: Ennen ensimmäistä ponatinibi-annosta immunosuppressiivisen hoidon (mukaan lukien kantasolusiirron jälkeiset hoito-ohjelmat) on oltava kulunut vähintään 14 päivää.
   • Sädehoito: Säteilylle, joka annetaan muuhun ekstramedullaariseen kohtaan kuin keskushermostoon (CNS), ei vaadita poistumisjaksoa. ≥90 päivän on oltava kulunut, jos osallistuja on aiemmin saanut koko kehon sädehoitoa tai kraniospinaalista tai kallon sädehoitoa.
   • Antrasykliinit: Osallistujilla on täytynyt olla elinikäinen altistuminen

5. a) Riittävä munuaisten toiminta määritellään seuraavasti: Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) käyttäen Schwartzin kaavaa, TAI radioisotoopin glomerulussuodatusnopeus (GFR) ≥70 ml/min/1,73 m^2, TAI normaali seerumin kreatiniini iän ja sukupuolen perusteella.

   b) Riittävä maksan toiminta määritellään seuraavasti: Suora bilirubiini ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN) iän osalta JA ALT ≤ 5 kertaa ULN iän osalta.

6. Ei kliinisiä, radiologisia tai laboratoriotutkimuksia haimatulehduksesta, mukaan lukien:

   1. Seerumin lipaasin on oltava
   2. Seerumin amylaasi on oltava
7. Riittävä sydämen toiminta määritellään lyheneväksi fraktioksi ≥ 27 % kaikukuvauksella (ECHO) TAI vasemman kammion ejektiofraktioksi ≥ 50 % moniportaisella keräysskannauksella (MUGA).

Poissulkemiskriteerit:

1. Burkitt-leukemian/lymfooman tai kypsän B-soluleukemian historia tai nykyinen diagnoosi.
2. Kroonisen myelooisen leukemian (CML) historia tai nykyinen diagnoosi.
3. ALL:n, MPAL:n tai Ph:n kaltaisen ALL:n diagnoosi (vain Yhdysvalloissa) kohdennetuilla kinaasiaktivoivilla leesioilla toisen syövän sytotoksisen hoidon jälkeen.
4. Toisen samanaikaisen primaarisen pahanlaatuisuuden diagnoosi.

5. Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

   1. Mikä tahansa aiempi sydäninfarkti (MI) tai epästabiili angina pectoris.
   2. Aiempi tai esiintynyt sydänkatkos ja/tai kliinisesti merkittävät kammio- tai eteisrytmihäiriöt.
   3. Hallitsematon hypertensio, joka määritellään systolisen ja/tai diastolisen verenpaineen jatkuvaksi nousuksi ≥ 95:een prosenttipisteeseen iän, sukupuolen ja pituuden prosenttipisteiden perusteella asianmukaisesta verenpainetta alentavasta hoidosta huolimatta.
6. Sellaisten lääkkeiden nykyinen systeeminen käyttö, jonka tiedetään aiheuttavan pidentyneen korjatun QT-ajan (QTc) tai torsades de pointesin, ellei lääkettä/lääkkeitä voida vaihtaa hyväksyttäviin vaihtoehtoihin (eli vaihtoehtoiseen lääkeluokkaan, joka ei vaikuttaa sydämen johtumisjärjestelmään) tai osallistujat voivat turvallisesti lopettaa lääkkeen/lääkkeiden käytön.
7. Hallitsematon hypertriglyseridemia (triglyseridit ≥ 450 mg/dl).
8. Sellaisten lääkkeiden tai yrttilisäaineiden nykyinen systeeminen käyttö, joiden tiedetään olevan vahvoja CYP3A:n estäjiä tai indusoijia, 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
9. Aiempi ponatinibihoito.
10. Suunniteltu ei-protokollallinen kemoterapia, sädehoito, muu tutkimusaine tai immunoterapia osallistujan ollessa tutkimushoidossa.
11. Tunnettu maha-suolikanavan sairaus tai maha-suolikanavan toimenpide, joka voi häiritä ponatinibin suun kautta tapahtuvaa imeytymistä.
12. Osallistujat, joilla on DNA-haurausoireyhtymiä, kuten Fanconi-anemia ja Bloom-oireyhtymä.
13. Osallistujat, joilla on Downin syndrooma.
14. Osallistujat, joilla on hallitsematon systeeminen infektio tai joilla on tunnettuja laboratorio- ja/tai kliinisiä todisteita aktiivisesta HIV-, hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektiosta.
15. Osallistujat, joilla on aiemmin ollut merkittävä keskushermoston patologia, mukaan lukien vakava aivovaurio, dementia, pikkuaivojen sairaus, orgaaninen aivosyndrooma, psykoosi, koordinaatio-/liikehäiriö tai autoimmuunisairaus, johon liittyy keskushermosto, eivät ole kelvollisia.
16. Osallistujat, joilla on ollut aivoverisuonten iskemia/verenvuoto, johon liittyy jäännösvajauksia, eivät ole tukikelpoisia. (Osallistut, joilla on ollut aivoverisuoniiskemiaa/verenvuotoa, pysyvät kelvollisina edellyttäen, että kaikki neurologiset puutteet ja aiheuttavat tekijät ovat korjanneet).
17. Hallitsematon kohtaushäiriö. (Osallistujat, joilla on kohtaushäiriöitä, jotka eivät vaadi epilepsialääkkeitä tai jotka ovat hyvin hallinnassa vakailla epilepsialääkkeiden annoksilla, ovat kelvollisia).
18. Aiempi vakava koagulopatia tai kardiovaskulaarinen tai perifeerinen verisuonitapahtuma.
19. Hoito elävillä heikennetyillä rokotteilla 30 päivän sisällä ennen tutkimushoito-ohjelman aloittamista.