Eine Studie zu Ponatinib mit Chemotherapie bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen mit Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphoblastischer Leukämie

Einschlusskriterien:

1. Die Teilnehmer müssen eine Diagnose von Ph+ ALL, Philadelphia-Chromosom-positiver plus gemischter akuter Leukämie (Ph+ MPAL) oder Ph-ähnlicher ALL (nur USA) haben mit:

   a) Beteiligung von BM an ALLEN, einschließlich einer der folgenden: i. M2 BM (5 %–24 % Lymphoblasten): nach Morphologie mit Bestätigungstest, bestehend aus mindestens einem der folgenden: Durchflusszytometrie-Lymphoblasten ≥ 5 % oder BCR-ABL1-Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung oder ≥ 10-2 leukämischer Klon identifiziert durch Immunglobulin-Schwerkette-T-Zell-Rezeptor-Polymerase-Kettenreaktion, ODER ii. M3 BM (≥25 % Lymphoblasten): nach Morphologie ODER iii. Teilnehmer mit kombiniertem BM (wie oben definiert) und extramedullärer Erkrankung.

   b) Nachweis von Ph+ ALL, MPAL oder Ph-ähnlicher ALL: i. Eindeutiger Nachweis einer BCR-ABL1-Fusion (Ph) für Ph+ All und MPAL, ODER ii. Eindeutiger Nachweis einer Ph-ähnlichen ALL (nur USA) mit zielgerichteten Kinase-aktivierenden Läsionen, an denen eines der folgenden Kinase-Gene beteiligt ist: ABL1, ABL2, CSF1R und PDGFRB.

   und entweder (i) oder (ii) wie folgt: (i) Für Standorte außerhalb der USA: Teilnehmer, die einen Rückfall erlitten haben (nach 0 oder 1 HSCT) oder resistent oder intolerant gegenüber mindestens einer vorherigen Therapie sind, die einen BCR-ABL- zielgerichteter Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) oder für US-Standorte: Teilnehmer, die einen Rückfall erlitten haben (nach 0 oder 1 HSCT) oder resistent oder intolerant gegenüber mindestens einer früheren Therapie sind, die einen BCR-ABL1-gerichteten TKI der zweiten Generation enthielt (d. h. Dasatinib, Nilotinib und Bosutinib) (ii) eine BCR-ABL1 T315I-Mutation haben, unabhängig von Rückfall, Resistenz/Intoleranz oder Transplantationsstatus und unabhängig von einer früheren TKI-Anwendung.

   Anmerkungen:

   Ein Teilnehmer wird als intolerant definiert, wenn er eine nicht-hämatologische Toxizität Grad ≥ 3 oder eine hämatologische Toxizität Grad 4 aufwies, von der angenommen wird, dass sie zumindest möglicherweise mit dem letzten TKI zusammenhängt und länger als 2 Wochen andauert und zum Abbruch der Therapie geführt hat.

   Teilnehmer mit Ph-ähnlicher ALL (nur USA): Die Laborergebnisse der überweisenden Institution werden für die Studieneinschreibung akzeptiert.

2. Leistungsstatus: Karnofsky-Leistungsstatus ≥50 % für Teilnehmer über 16 Jahre oder Lansky Play Scale ≥ 50 % für Teilnehmer unter 16 Jahren.
3. sich von allen nichthämatologischen Toxizitäten (außer Alopezie) aufgrund einer früheren Therapie auf weniger als Grad 2 der allgemeinen Terminologiekriterien des National Cancer Institute für unerwünschte Ereignisse (NCI CTCAE) Version 5 oder auf den Ausgangswert erholt haben.

4. Die Teilnehmer müssen die folgenden Kriterien in Bezug auf vorherige Therapien erfüllen:

   • Zytoreduktion mit Hydroxyurea: Hydroxyurea kann begonnen und bis zu 24 Stunden vor Beginn der Protokolltherapie fortgesetzt werden.
   • Teilnehmer, bei denen während einer zytotoxischen Therapie ein Rückfall aufgetreten ist: Seit Abschluss der letzten Chemotherapiedosis müssen mindestens 14 Tage vergangen sein, bevor die erste Ponatinib-Dosis verabreicht werden kann, mit Ausnahme der folgenden: intrathekale (IT) Chemotherapie und/oder Erhaltungstherapie wie z Vincristin, Mercaptopurin, Methotrexat oder Glucocorticoide. Es gibt keine Wartezeit für diejenigen, die unter einer Erhaltungstherapie einen Rückfall erleiden.
   • HSCT: Teilnehmer, die nach einer HSCT einen Rückfall erlitten haben, sind teilnahmeberechtigt, sofern sie keine Hinweise auf eine akute oder chronische Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) haben, keine GVHD-Prophylaxe oder -Behandlung erhalten und zu diesem Zeitpunkt mindestens 90 Tage nach der Transplantation sind der Immatrikulation.
   • Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: Vor der ersten Ponatinib-Dosis müssen seit Abschluss der Therapie mit dem Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor oder anderen Wachstumsfaktoren mindestens 7 Tage und seit Abschluss der Therapie mit Pegfilgrastim mindestens 14 Tage vergangen sein.
   • Biologika und zielgerichtete Therapien: Vor der ersten Ponatinib-Dosis müssen seit der letzten Dosis eines Biologikums mindestens 7 Tage vergangen sein. Bei Wirkstoffen, bei denen bekannte UE länger als 7 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem UE bekanntermaßen auftreten. Die Dauer dieses Intervalls muss mit dem medizinischen Monitor/Beauftragten des Sponsors besprochen werden.
   • Monoklonale Antikörper: Nach der letzten Dosis des monoklonalen Antikörpers müssen vor der ersten Ponatinib-Dosis mindestens 3 Halbwertszeiten des verabreichten Antikörpers vergangen sein.
   • Immuntherapie: Vor der ersten Ponatinib-Dosis müssen mindestens 30 Tage nach Abschluss jeder Art von Immuntherapie vergangen sein (z. B. Tumorimpfstoffe, chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen [CAR-T-Zellen]).
   • Immunsuppressive Therapie: Vor der ersten Ponatinib-Dosis müssen mindestens 14 Tage nach Abschluss der immunsuppressiven Therapie vergangen sein (einschließlich Therapien nach Stammzelltransplantation).
   • Strahlentherapie: Es ist keine Auswaschphase für die Bestrahlung einer anderen extramedullären Stelle als des Zentralnervensystems (ZNS) erforderlich; ≥90 Tage müssen vergangen sein, wenn der Teilnehmer zuvor eine Ganzkörperbestrahlung oder eine kraniospinale oder kraniale Strahlentherapie erhalten hat.
   • Anthrazykline: Die Teilnehmer müssen eine lebenslange Exposition gegenüber Anthrazyklinen gehabt haben

5. a) Angemessene Nierenfunktion, definiert als: Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) unter Verwendung der Schwartz-Formel ODER glomeruläre Radioisotopenfiltrationsrate (GFR) ≥ 70 ml/min/1,73 m^2 ODER ein normales Serumkreatinin basierend auf Alter und Geschlecht.

   b) Angemessene Leberfunktion, definiert als: Direktes Bilirubin ≤ 1,5-mal die obere Normgrenze (ULN) für das Alter UND ALT ≤ 5-mal die ULN für das Alter.

6. Kein klinischer, radiologischer oder Labornachweis einer Pankreatitis, einschließlich:

   1. Serumlipase muss sein
   2. Serumamylase muss sein
7. Angemessene Herzfunktion, definiert als Verkürzungsfraktion ≥27 % im Echokardiogramm (ECHO) ODER linksventrikuläre Ejektionsfraktion von ≥50 % im Multigated Acquisition Scan (MUGA).

Ausschlusskriterien:

1. Eine Vorgeschichte oder aktuelle Diagnose von Burkitt-Leukämie / Lymphom oder reifer B-Zell-Leukämie.
2. Eine Geschichte oder aktuelle Diagnose von chronischer myeloischer Leukämie (CML).
3. Diagnose von ALL, MPAL oder Ph-ähnlicher ALL (nur USA) mit zielgerichteten Kinase-aktivierenden Läsionen nach Behandlung mit einer zytotoxischen Therapie für einen anderen Krebs.
4. Diagnose eines anderen gleichzeitigen primären Malignoms.

5. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   1. Jegliche Vorgeschichte von Myokardinfarkt (MI) oder instabiler Angina pectoris.
   2. Vorgeschichte oder Vorhandensein eines Herzblocks und/oder klinisch signifikanter ventrikulärer oder atrialer Arrhythmien.
   3. Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltende Erhöhung des systolischen und/oder diastolischen Blutdrucks auf ≥ 95. Perzentil basierend auf Alter, Geschlecht und Körpergröße trotz angemessener antihypertensiver Behandlung.
6. Gegenwärtige systemische Anwendung von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das Risiko einer Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls (QTc) oder Torsades de Pointes aufweisen, es sei denn, die Arzneimittel können durch akzeptable Alternativen ersetzt werden (d. h. eine alternative Klasse von Arzneimitteln, die dies nicht tun). das Erregungsleitungssystem des Herzens beeinflussen) oder die Teilnehmer können das/die Medikament(e) sicher absetzen.
7. Unkontrollierte Hypertriglyceridämie (Triglyceride ≥450 mg/dl).
8. Aktuelle systemische Anwendung von Medikamenten oder pflanzlichen Ergänzungsmitteln, die als starke Inhibitoren oder starke Induktoren von CYP3A innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments bekannt sind.
9. Vorherige Behandlung mit Ponatinib.
10. Geplante Nicht-Protokoll-Chemotherapie, Strahlentherapie, ein anderes Prüfpräparat oder eine Immuntherapie, während der Teilnehmer sich in der Studienbehandlung befindet.
11. Bekannte gastrointestinale Erkrankungen oder gastrointestinale Eingriffe, die die orale Resorption von Ponatinib beeinträchtigen könnten.
12. Teilnehmer mit DNA-Fragilitätssyndromen wie Fanconi-Anämie und Bloom-Syndrom.
13. Teilnehmer mit Down-Syndrom.
14. Teilnehmer mit unkontrollierter systemischer Infektion oder bekanntem Labor- und/oder klinischem Nachweis einer aktiven Infektion mit HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C.
15. Teilnehmer mit bereits bestehender signifikanter ZNS-Pathologie, einschließlich: Vorgeschichte schwerer Hirnverletzung, Demenz, Kleinhirnerkrankung, organisches Hirnsyndrom, Psychose, Koordinations-/Bewegungsstörung oder Autoimmunerkrankung mit ZNS-Beteiligung, sind nicht teilnahmeberechtigt.
16. Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von zerebrovaskulärer Ischämie/Blutung mit Restdefiziten sind nicht teilnahmeberechtigt. (Teilnehmer mit zerebrovaskulärer Ischämie/Blutung in der Vorgeschichte bleiben teilnahmeberechtigt, sofern alle neurologischen Defizite und ursächlichen Faktoren abgeklungen sind).
17. Unkontrollierte Anfallsleiden. (Teilnehmer mit Anfallsleiden, die keine Antiepileptika benötigen oder die mit stabilen Dosen von Antiepileptika gut kontrolliert werden, sind geeignet).
18. Vorgeschichte schwerer Koagulopathie oder kardiovaskulärer oder peripherer vaskulärer Ereignisse.
19. Behandlung mit attenuierten Lebendimpfungen innerhalb von 30 Tagen vor Beginn des Studienbehandlungsschemas.