Исследование понатиниба при химиотерапии у детей, подростков и взрослых с острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой

Критерии включения:

1. У участников должен быть диагноз Ph+ ALL, положительный филадельфийский хромосомный плюс острый лейкоз со смешанным фенотипом (Ph+ MPAL) или Ph-подобный ALL (только для США) с:

   а) Вовлечение БМ во ВСЕ, включая одно из следующего: i. M2 BM (5%-24% лимфобластов): по морфологии с подтверждающим тестированием, состоящим по крайней мере из одного из следующего: лимфобласты проточной цитометрии ≥5%, или флуоресцентная гибридизация BCR-ABL1 in situ, или ≥10-2 лейкемических клона, идентифицированных полимеразная цепная реакция тяжелой цепи иммуноглобулина с Т-клеточным рецептором, ИЛИ ii. M3 BM (≥25% лимфобластов): по морфологии, ИЛИ iii. Участники с комбинированным BM (как определено выше) и экстрамедуллярным заболеванием.

   b) Доказательства Ph+ ALL, MPAL или Ph-подобного ALL: i. Определенные доказательства слияния BCR-ABL1 (Ph) для Ph+ All и MPAL, ИЛИ ii. Определенные доказательства Ph-подобного ОЛЛ (только США) с целевыми активирующими киназу поражениями, включающими любой из следующих генов киназы: ABL1, ABL2, CSF1R и PDGFRB.

   и либо (i), либо (ii) следующим образом: (i) Для центров за пределами США: участники с рецидивом (после 0 или 1 HSCT) или резистентные или непереносимые по крайней мере к одной предшествующей терапии, которая содержала BCR-ABL- направленный ингибитор тирозинкиназы (TKI) или для центров США: участники с рецидивом (после 0 или 1 HSCT) или резистентные или непереносимые по крайней мере к одной предшествующей терапии, которая содержала BCR-ABL1-направленный TKI второго поколения (т.е. дазатиниб, нилотиниб и бозутиниб) (ii) иметь мутацию BCR-ABL1 T315I независимо от рецидива, резистентности/непереносимости или статуса трансплантации и независимо от предшествующего использования ИТК.

   Примечания:

   Участник будет определен как непереносимый, если у него была негематологическая токсичность ≥3 степени или гематологическая токсичность 4 степени, которая считается, по крайней мере, возможной, связанной с последней ИТК и продолжительностью> 2 недель, что привело к прекращению терапии.

   Участники с Ph-подобным ОЛЛ (только для США): лабораторные результаты направляющего учреждения будут приняты для включения в исследование.

2. Статус производительности: Статус производительности по Карновски ≥50% для участников старше 16 лет или Шкала Лански ≥50% для участников младше 16 лет.
3. Выздоровели до менее чем 2-й степени по общепринятым терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE) версии 5 или до исходного уровня от любой негематологической токсичности (за исключением алопеции) из-за предыдущей терапии.

4. Участники должны соответствовать следующим критериям, связанным с предшествующей терапией:

   • Циторедукция с помощью гидроксимочевины. Гидроксимочевину можно начинать и продолжать в течение 24 часов до начала терапии по протоколу.
   • Участники, у которых возник рецидив во время получения цитотоксической терапии: должно пройти не менее 14 дней с момента завершения последней дозы химиотерапии, прежде чем можно будет дать первую дозу понатиниба, за исключением следующего: интратекальная (ИТ) химиотерапия и/или поддерживающая терапия, такая как винкристин, меркаптопурин, метотрексат или глюкокортикоиды. Для тех, кто рецидивирует на поддерживающей терапии, периода ожидания нет.
   • ТГСК: Участники, перенесшие рецидив после ТГСК, имеют право на участие, при условии, что у них нет признаков острой или хронической реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), они не получают профилактику или лечение РТПХ и на момент трансплантации прошло не менее 90 дней. зачисления.
   • Гемопоэтические факторы роста: перед введением первой дозы понатиниба должно пройти не менее 7 дней после завершения терапии гранулоцитарным колониестимулирующим фактором или другими факторами роста и не менее 14 дней после завершения терапии пегфилграстимом.
   • Биопрепараты и таргетная терапия. Перед введением первой дозы понатиниба должно пройти не менее 7 дней с момента последней дозы биологического агента. Для агентов, для которых известны НЯ, возникающие более 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно, что НЯ возникают. Продолжительность этого интервала должна быть обсуждена с медицинским наблюдателем/назначенным лицом спонсора.
   • Моноклональные антитела: после введения последней дозы моноклонального антитела должно пройти не менее 3 периодов полувыведения введенного антитела до введения первой дозы понатиниба.
   • Иммунотерапия: Перед введением первой дозы понатиниба должно пройти не менее 30 дней после завершения любого типа иммунотерапии (например, противоопухолевые вакцины, химерные антигенные рецепторы Т-клеток [CAR-T-клетки]).
   • Иммуносупрессивная терапия. Перед введением первой дозы понатиниба должно пройти не менее 14 дней после завершения иммуносупрессивной терапии (включая режимы после трансплантации стволовых клеток).
   • Лучевая терапия: при облучении любого экстрамедуллярного участка, кроме центральной нервной системы (ЦНС), периода вымывания не требуется; Должно пройти ≥90 дней, если участник ранее получил полное облучение тела или краниоспинальную или краниальную лучевую терапию.
   • Антрациклины: участники должны были подвергаться воздействию

5. а) Адекватная функция почек определяется как: расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) по формуле Шварца ИЛИ радиоизотопная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥70 мл/мин/1,73. m^2, ИЛИ нормальный уровень креатинина в сыворотке в зависимости от возраста и пола.

   б) Адекватная функция печени определяется как: прямой билирубин ≤1,5 ​​раза выше верхней границы нормы (ВГН) для возраста И АЛТ ≤5 раз выше ВГН для возраста.

6. Отсутствие клинических, рентгенологических или лабораторных признаков панкреатита, в том числе:

   1. Липаза сыворотки должна быть
   2. Амилаза сыворотки должна быть
7. Адекватная сердечная функция определяется как фракция укорочения ≥27% по данным эхокардиограммы (ЭХО) ИЛИ фракция выброса левого желудочка ≥50% по данным многоканального сканирования (MUGA).

Критерий исключения:

1. Наличие в анамнезе или текущий диагноз лейкемии/лимфомы Беркитта или зрелого В-клеточного лейкоза.
2. История или текущий диагноз хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ).
3. Диагностика ОЛЛ, МПАЛ или Ph-подобного ОЛЛ (только УЗИ) с целевыми поражениями, активирующими киназу, после лечения цитотоксической терапией по поводу другого рака.
4. Диагностика другого сопутствующего первичного злокачественного новообразования.

5. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, включая, но не ограничиваясь:

   1. Любой инфаркт миокарда (ИМ) или нестабильная стенокардия в анамнезе.
   2. История или наличие блокады сердца и/или клинически значимых желудочковых или предсердных аритмий.
   3. Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как стойкое повышение систолического и/или диастолического артериального давления до ≥95-го процентиля в зависимости от возраста, пола и роста, несмотря на соответствующее антигипертензивное лечение.
6. Текущее системное использование лекарств, которые, как известно, могут вызвать удлинение скорректированного интервала QT (QTc) или желудочковую тахикардию типа «пируэт», если только лекарство (препараты) не может быть заменено приемлемыми альтернативами (т. е. альтернативным классом агентов, которые не влияют на проводящую систему сердца), или участники могут безопасно прекратить прием препарата(ов).
7. Неконтролируемая гипертриглицеридемия (триглицериды ≥450 мг/дл).
8. Текущее системное использование любых лекарств или растительных добавок, которые, как известно, являются сильными ингибиторами или сильными индукторами CYP3A, в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
9. Предшествующее лечение понатинибом.
10. Запланированная непротокольная химиотерапия, лучевая терапия, другой исследуемый агент или иммунотерапия, пока участник находится на исследуемом лечении.
11. Известное желудочно-кишечное заболевание или желудочно-кишечная процедура, которые могут повлиять на пероральное всасывание понатиниба.
12. Участники с синдромами хрупкости ДНК, такими как анемия Фанкони и синдром Блума.
13. Участники с синдромом Дауна.
14. Участники с неконтролируемой системной инфекцией или известными лабораторными и/или клиническими данными активной инфекции ВИЧ, гепатитом В или гепатитом С.
15. Участники с ранее существовавшей значительной патологией ЦНС, включая: тяжелую травму головного мозга в анамнезе, деменцию, заболевание мозжечка, органический мозговой синдром, психоз, нарушение координации/движения или аутоиммунное заболевание с поражением ЦНС, не имеют права.
16. Участники с историей цереброваскулярной ишемии/кровоизлияния с остаточным дефицитом не имеют права. (Участники с цереброваскулярной ишемией/кровоизлиянием в анамнезе остаются приемлемыми при условии, что все неврологические расстройства и причинные факторы устранены).
17. Неконтролируемое судорожное расстройство. (Участники с судорожными расстройствами, которые не требуют противоэпилептических препаратов или хорошо контролируются стабильными дозами противоэпилептических препаратов, имеют право на участие).
18. История тяжелой коагулопатии или сердечно-сосудистых или периферических сосудистых событий.
19. Лечение живыми аттенуированными вакцинами в течение 30 дней до начала исследуемого режима лечения.