En undersøgelse af Ponatinib med kemoterapi hos børn, teenagere og voksne med Philadelphia kromosompositiv akut lymfoblastisk leukæmi

Inklusionskriterier:

1. Deltagerne skal have diagnosen Ph+ ALL, Philadelphia kromosompositiv plus blandet fænotype akut leukæmi (Ph+ MPAL) eller Ph-lignende ALL (kun USA) med:

   a) Involvering af BM med ALL, herunder en af ​​følgende: i. M2 BM (5%-24% lymfoblaster): ved morfologi med bekræftende test bestående af mindst én af følgende: flowcytometri lymfoblaster ≥5% eller BCR-ABL1 fluorescens in situ hybridisering eller ≥10-2 leukæmisk klon identificeret af immunoglobulin tung kæde-T-celle receptor polymerase kædereaktion, OR ii. M3 BM (≥25 % lymfoblaster): ved morfologi, ELLER iii. Deltagere med kombineret BM (som defineret ovenfor) og ekstramedullær sygdom.

   b) Bevis for Ph+ ALL, MPAL eller Ph-lignende ALL: i. Bestemt bevis for BCR-ABL1-fusion (Ph) for Ph+ All og MPAL, ELLER ii. Klart bevis for Ph-lignende ALL (kun USA) med målrettede kinaseaktiverende læsioner, der involverer et hvilket som helst af følgende kinasegener: ABL1, ABL2, CSF1R og PDGFRB.

   og enten (i) eller (ii) som følger: (i) For steder uden for USA: deltagere, der har fået tilbagefald (efter 0 eller 1 HSCT) eller er resistente eller intolerante over for mindst én tidligere behandling, der indeholdt en BCR-ABL- målrettet tyrosinkinasehæmmer (TKI) eller for amerikanske steder: deltagere, der har fået tilbagefald (efter 0 eller 1 HSCT) eller er resistente eller intolerante over for mindst én tidligere behandling, der indeholdt en andengenerations BCR-ABL1-målrettet TKI (dvs. dasatinib, nilotinib og bosutinib) (ii) Har en BCR-ABL1 T315I-mutation uanset tilbagefald, resistens/intolerance eller transplantationsstatus og uanset tidligere TKI-brug.

   Bemærkninger:

   En deltager vil blive defineret som intolerant, hvis de havde en grad ≥3 ikke-hæmatologisk toksicitet eller en grad 4 hæmatologisk toksicitet, der anses for at være mindst muligvis relateret til den sidste TKI og varede i >2 uger og førte til seponering af behandlingen.

   Deltagere med Ph-lignende ALL (kun USA): Henvisende institutions laboratorieresultater vil blive accepteret til studietilmelding.

2. Præstationsstatus: Karnofsky præstationsstatus ≥50 % for deltagere >16 år eller Lansky Play Scale ≥50 % for deltagere ≤16 år.
3. Er kommet sig til mindre end Grad 2 National Cancer Institute almindelige terminologikriterier for bivirkninger (NCI CTCAE) version 5, eller til baseline, fra enhver ikke-hæmatologisk toksicitet (undtagen alopeci) på grund af tidligere behandling.

4. Deltagerne skal opfylde følgende kriterier relateret til tidligere terapier:

   • Cytoreduktion med hydroxyurinstof: Hydroxyurinstof kan påbegyndes og fortsættes i op til 24 timer før start af protokolbehandling.
   • Deltagere, der fik tilbagefald, mens de fik cellegift: Der skal være gået mindst 14 dage siden afslutningen af ​​sidste dosis kemoterapi, før den første dosis ponatinib kan gives bortset fra følgende: intratekal (IT) kemoterapi og/eller vedligeholdelsesbehandling som f.eks. vincristin, mercaptopurin, methotrexat eller glukokortikoider. Der er ingen ventetid for dem, der får tilbagefald på vedligeholdelseslignende terapi.
   • HSCT: Deltagere, der har oplevet tilbagefald efter en HSCT, er kvalificerede, forudsat at de ikke har tegn på akut eller kronisk graft-versus-host-sygdom (GVHD), ikke modtager GVHD-profylakse eller behandling og er mindst 90 dage efter transplantation på det tidspunkt. af indskrivning.
   • Hæmatopoietiske vækstfaktorer: Før den første dosis af ponatinib skal der være gået mindst 7 dage siden afslutning af behandling med granulocytkolonistimulerende faktor eller andre vækstfaktorer, og der skal være gået mindst 14 dage siden afslutning af behandling med pegfilgrastim.
   • Biologiske lægemidler og målrettede terapier: Før den første dosis af ponatinib skal der være gået mindst 7 dage siden den sidste dosis af et biologisk middel. For midler, der har kendte AE'er, der forekommer mere end 7 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvor AE'er vides at forekomme. Varigheden af ​​dette interval skal drøftes med sponsorens medicinske monitor/udpegede.
   • Monoklonale antistoffer: Efter den sidste dosis af monoklonalt antistof skal der være gået mindst 3 halveringstider af det administrerede antistof før den første dosis af ponatinib.
   • Immunterapi: Før den første dosis af ponatinib skal der være gået mindst 30 dage efter afslutningen af ​​enhver form for immunterapi (f.eks. tumorvacciner, kimærisk antigenreceptor T-celle [CAR-T-celle]).
   • Immunsuppressiv behandling: Før den første dosis af ponatinib skal der være gået mindst 14 dage efter afslutning af immunsuppressiv behandling (inklusive regimer efter stamcelletransplantation).
   • Strålebehandling: Ingen udvaskningsperiode er nødvendig for stråling givet til andre ekstramedullære steder end centralnervesystemet (CNS); ≥90 dage skal være gået, hvis deltageren har modtaget forudgående bestråling af hele kroppen eller kraniospinal eller kraniel strålebehandling.
   • Antracykliner: Deltagerne skal have haft en livstidseksponering af

5. a) Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som: Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ved hjælp af Schwartz-formlen, ELLER radioisotop glomerulær filtrationshastighed (GFR)≥70 ml/min/1,73 m^2, ELLER en normal serumkreatinin baseret på alder og køn.

   b) Tilstrækkelig leverfunktion defineret som: Direkte bilirubin ≤1,5 ​​gange den øvre grænse for normal (ULN) for alder OG ALT ≤5 gange ULN for alder.

6. Ingen kliniske, radiologiske eller laboratoriebeviser for pancreatitis, herunder:

   1. Serumlipase skal være
   2. Serum amylase skal være
7. Tilstrækkelig hjertefunktion defineret som afkortende fraktion ≥27 % ved ekkokardiogram (ECHO) ELLER venstre ventrikulær ejektionsfraktion på ≥50 % ved multigated acquisition scan (MUGA).

Ekskluderingskriterier:

1. En historie eller aktuel diagnose af Burkitt leukæmi/lymfom eller moden B-celle leukæmi.
2. En historie eller aktuel diagnose af kronisk myeloid leukæmi (CML).
3. Diagnose af ALL, MPAL eller Ph-lignende ALL (kun USA) med målrettede kinaseaktiverende læsioner efter behandling med cytotoksisk behandling for en anden cancer.
4. Diagnose af en anden samtidig primær malignitet.

5. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder men ikke begrænset til:

   1. Enhver historie med myokardieinfarkt (MI) eller ustabil angina.
   2. Anamnese med eller tilstedeværelse af hjerteblokade og/eller klinisk signifikante ventrikulære eller atrielle arytmier.
   3. Ukontrolleret hypertension, defineret som vedvarende forhøjelse af systolisk og/eller diastolisk blodtryk til ≥95. percentil baseret på alder, køn og højdepercentiler trods passende antihypertensiv behandling.
6. Aktuel systemisk brug af lægemidler, som vides at have en risiko for at forårsage forlænget korrigeret QT-interval (QTc) eller torsades de pointes, medmindre lægemidler kan ændres til acceptable alternativer (dvs. en alternativ klasse af midler, der ikke gør det påvirke hjerteledningssystemet), eller deltagerne kan trygt seponere lægemidlet/stofferne.
7. Ukontrolleret hypertriglyceridæmi (triglycerider ≥450 mg/dL).
8. Aktuel systemisk brug af medicin eller naturlægemidler, der vides at være stærke hæmmere eller stærke inducere af CYP3A inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
9. Tidligere behandling med ponatinib.
10. Planlagt ikke-protokol kemoterapi, strålebehandling, et andet forsøgsmiddel eller immunterapi, mens deltageren er i undersøgelsesbehandling.
11. Kendt gastrointestinal sygdom eller gastrointestinal procedure, der kan interferere med den orale absorption af ponatinib.
12. Deltagere med DNA-skørhedssyndromer, såsom Fanconi-anæmi og Bloom-syndrom.
13. Deltagere med Downs syndrom.
14. Deltagere med ukontrolleret systemisk infektion eller kendte laboratorie- og/eller kliniske beviser for aktiv infektion med HIV, hepatitis B eller hepatitis C.
15. Deltagere med allerede eksisterende signifikant CNS-patologi, herunder: historie med alvorlig hjerneskade, demens, cerebellar sygdom, organisk hjernesyndrom, psykose, koordinations-/bevægelsesforstyrrelse eller autoimmun sygdom med CNS-involvering er ikke kvalificerede.
16. Deltagere med en historie med cerebrovaskulær iskæmi/blødning med resterende underskud er ikke kvalificerede. (Deltagere med en historie med cerebrovaskulær iskæmi/blødning forbliver berettigede, forudsat at alle neurologiske mangler og årsagsfaktorer er løst).
17. Ukontrolleret anfaldsforstyrrelse. (Deltagere med anfaldssygdomme, der ikke kræver antiepileptiske lægemidler eller er velkontrollerede med stabile doser af antiepileptika, er berettigede).
18. Anamnese med svær koagulopati eller kardiovaskulære eller perifere vaskulære hændelser.
19. Behandling med levende svækkede vaccinationer inden for 30 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingsregimen.