Een studie van ponatinib met chemotherapie bij kinderen, tieners en volwassenen met Philadelphia-chromosoom-positieve acute lymfoblastische leukemie

Inclusiecriteria:

1. Deelnemers moeten een diagnose hebben van Ph+ ALL, Philadelphia chromosoom-positieve plus gemengde fenotype acute leukemie (Ph+ MPAL), of Ph-achtige ALL (alleen VS) met:

   a) Betrokkenheid van BM bij ALL, inclusief een van de volgende: i. M2 BM (5%-24% lymfoblasten): door morfologie met bevestigende testen bestaande uit ten minste een van de volgende: flowcytometrie lymfoblasten ≥5%, of BCR-ABL1 fluorescentie in situ hybridisatie, of ≥10-2 leukemische kloon geïdentificeerd door immunoglobuline zware keten-T-celreceptorpolymerasekettingreactie, OF ii. M3 BM (≥25% lymfoblasten): door morfologie, OF iii. Deelnemers met gecombineerde BM (zoals hierboven gedefinieerd) en extramedullaire ziekte.

   b) Bewijs van Ph+ ALL, MPAL of Ph-like ALL: i. Duidelijk bewijs van BCR-ABL1-fusie (Ph) voor Ph+ All en MPAL, OF ii. Definitief bewijs van Ph-achtige ALL (alleen VS) met richtbare kinase-activerende laesies waarbij een van de volgende kinasegenen betrokken zijn: ABL1, ABL2, CSF1R en PDGFRB.

   en (i) of (ii) als volgt: (i) Voor locaties buiten de VS: deelnemers die een terugval hebben gehad (post 0 of 1 HSCT) of resistent of intolerant zijn voor ten minste één eerdere therapie die een BCR-ABL- gerichte tyrosinekinaseremmer (TKI), of voor locaties in de VS: deelnemers die een terugval hebben gehad (post 0 of 1 HSCT) of resistent of intolerant zijn voor ten minste één eerdere therapie die een BCR-ABL1-gerichte TKI van de tweede generatie bevatte (d.w.z. dasatinib, nilotinib en bosutinib) (ii) een BCR-ABL1 T315I-mutatie hebben ongeacht recidief, resistentie/intolerantie of transplantatiestatus en ongeacht eerder gebruik van TKI.

   Opmerkingen:

   Een deelnemer wordt als intolerant beschouwd als hij een graad ≥3 niet-hematologische toxiciteit of een graad 4 hematologische toxiciteit had die op zijn minst mogelijk verband hield met de laatste TKI en >2 weken aanhield, en leidde tot stopzetting van de therapie.

   Deelnemers met Ph-like ALL (alleen VS): de laboratoriumresultaten van de verwijzende instelling worden geaccepteerd voor studie-inschrijving.

2. Prestatiestatus: Karnofsky-prestatiestatus ≥50% voor deelnemers >16 jaar of Lansky Play Scale ≥50% voor deelnemers ≤16 jaar.
3. Zijn hersteld tot minder dan Graad 2 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) versie 5, of tot baseline, van niet-hematologische toxiciteiten (behalve alopecia) als gevolg van eerdere therapie.

4. Deelnemers moeten voldoen aan de volgende criteria met betrekking tot eerdere therapieën:

   • Cytoreductie met hydroxyurea: Hydroxyurea kan worden gestart en voortgezet tot 24 uur voor aanvang van de protocoltherapie.
   • Deelnemers die terugvielen terwijl ze cytotoxische therapie kregen: er moeten ten minste 14 dagen zijn verstreken sinds de voltooiing van de laatste dosis chemotherapie voordat de eerste dosis ponatinib kan worden gegeven, behalve voor het volgende: intrathecale (IT) chemotherapie en/of onderhoudstherapie zoals vincristine, mercaptopurine, methotrexaat of glucocorticoïden. Er is geen wachttijd voor degenen die terugvallen op onderhoudsachtige therapie.
   • HSCT: deelnemers die een terugval hebben ervaren na een HSCT komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze geen bewijs hebben van acute of chronische graft-versus-host-ziekte (GVHD), geen GVHD-profylaxe of -behandeling krijgen en op dat moment ten minste 90 dagen na de transplantatie zijn van inschrijving.
   • Hematopoëtische groeifactoren: vóór de eerste dosis ponatinib moeten er ten minste 7 dagen zijn verstreken sinds de voltooiing van de behandeling met granulocyt-koloniestimulerende factor of andere groeifactoren en moeten er ten minste 14 dagen zijn verstreken sinds de voltooiing van de behandeling met pegfilgrastim.
   • Biologische geneesmiddelen en gerichte therapieën: vóór de eerste dosis ponatinib moeten er ten minste 7 dagen zijn verstreken sinds de laatste dosis van een biologisch middel. Voor middelen waarvan bekend is dat bijwerkingen optreden langer dan 7 dagen na toediening, moet deze periode worden verlengd tot na de tijd waarvan bekend is dat bijwerkingen optreden. De duur van dit interval moet worden besproken met de medische monitor/aangewezen persoon van de opdrachtgever.
   • Monoklonale antilichamen: Na de laatste dosis monoklonaal antilichaam moeten ten minste 3 halfwaardetijden van het toegediende antilichaam zijn verstreken vóór de eerste dosis ponatinib.
   • Immunotherapie: vóór de eerste dosis ponatinib moeten er ten minste 30 dagen zijn verstreken na voltooiing van elk type immunotherapie (bijv. tumorvaccins, chimere antigeenreceptor-T-cel [CAR-T-cel]).
   • Immunosuppressieve therapie: Vóór de eerste dosis ponatinib moeten er ten minste 14 dagen zijn verstreken na voltooiing van de immunosuppressieve therapie (inclusief regimes na stamceltransplantatie).
   • Radiotherapie: er is geen wash-outperiode nodig voor bestraling op een andere extramedullaire plaats dan het centrale zenuwstelsel (CZS); ≥90 dagen moeten zijn verstreken als de deelnemer eerder totale lichaamsbestraling of craniospinale of craniale radiotherapie heeft ondergaan.
   • Anthracyclines: deelnemers moeten een levenslange blootstelling hebben gehad aan

5. a) Adequate nierfunctie gedefinieerd als: geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) met behulp van de formule van Schwartz OF radio-isotoop glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥70 ml/min/1,73 m^2, OF een normaal serumcreatinine op basis van leeftijd en geslacht.

   b) Adequate leverfunctie gedefinieerd als: Direct bilirubine ≤1,5 ​​keer de bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd EN ALAT ≤5 keer de ULN voor leeftijd.

6. Geen klinisch, radiologisch of laboratoriumbewijs van pancreatitis, waaronder:

   1. Serum lipase moet zijn
   2. Serumamylase moet dat zijn
7. Adequate hartfunctie gedefinieerd als verkortingsfractie ≥27% door echocardiogram (ECHO) OF linkerventrikelejectiefractie van ≥50% door multigated acquisitie scan (MUGA).

Uitsluitingscriteria:

1. Een geschiedenis of huidige diagnose van Burkitt-leukemie / lymfoom of volwassen B-celleukemie.
2. Een geschiedenis of huidige diagnose van chronische myeloïde leukemie (CML).
3. Diagnose van ALL, MPAL of Ph-achtige ALL (alleen VS) met kinase-activerende laesies die kunnen worden getarget na behandeling met cytotoxische therapie voor een andere vorm van kanker.
4. Diagnose van een andere gelijktijdige primaire maligniteit.

5. Klinisch significante hart- en vaatziekten, inclusief maar niet beperkt tot:

   1. Elke voorgeschiedenis van een myocardinfarct (MI) of onstabiele angina pectoris.
   2. Geschiedenis van of aanwezigheid van hartblok en/of klinisch significante ventriculaire of atriale aritmieën.
   3. Ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als aanhoudende verhoging van de systolische en/of diastolische bloeddruk tot ≥ 95e percentiel op basis van leeftijd, geslacht en lengtepercentielen ondanks passend antihypertensivum.
6. Huidig ​​systemisch gebruik van geneesmiddel(en) waarvan bekend is dat ze een risico hebben op het veroorzaken van verlengd gecorrigeerd QT-interval (QTc) of torsades de pointes, tenzij geneesmiddel(en) kunnen worden vervangen door aanvaardbare alternatieven (dwz een alternatieve klasse van middelen die niet het cardiale geleidingssysteem beïnvloeden) of de deelnemers kunnen veilig stoppen met het (de) geneesmiddel(en).
7. Ongecontroleerde hypertriglyceridemie (triglyceriden ≥450 mg/dL).
8. Huidig ​​systemisch gebruik van medicijnen of kruidensupplementen waarvan bekend is dat ze sterke remmers of sterke inductoren van CYP3A zijn binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
9. Eerdere behandeling met ponatinib.
10. Geplande niet-geprotocolleerde chemotherapie, bestralingstherapie, een ander onderzoeksmiddel of immunotherapie terwijl de deelnemer een onderzoeksbehandeling volgt.
11. Bekende gastro-intestinale aandoening of gastro-intestinale procedure die de orale absorptie van ponatinib zou kunnen verstoren.
12. Deelnemers met DNA-fragiliteitssyndromen, zoals Fanconi-anemie en het Bloom-syndroom.
13. Deelnemers met het syndroom van Down.
14. Deelnemers met ongecontroleerde systemische infectie, of bekend laboratorium- en/of klinisch bewijs van actieve infectie met HIV, hepatitis B of hepatitis C.
15. Deelnemers met reeds bestaande significante CZS-pathologie, waaronder: voorgeschiedenis van ernstig hersenletsel, dementie, cerebellaire ziekte, organisch hersensyndroom, psychose, coördinatie-/bewegingsstoornis of auto-immuunziekte met CZS-betrokkenheid komen niet in aanmerking.
16. Deelnemers met een voorgeschiedenis van cerebrovasculaire ischemie/bloeding met resttekorten komen niet in aanmerking. (Deelnemers met een voorgeschiedenis van cerebrovasculaire ischemie/bloeding blijven in aanmerking komen op voorwaarde dat alle neurologische gebreken en oorzakelijke factor(en) zijn verdwenen).
17. Ongecontroleerde epilepsie. (Deelnemers met convulsies waarvoor geen anti-epileptica nodig zijn of die goed onder controle zijn met stabiele doses anti-epileptica komen in aanmerking).
18. Geschiedenis van ernstige coagulopathie of cardiovasculaire of perifere vasculaire gebeurtenissen.
19. Behandeling met levende verzwakte vaccinaties binnen 30 dagen voorafgaand aan de start van het studiebehandelingsregime.