En studie av Ponatinib med kjemoterapi hos barn, tenåringer og voksne med Philadelphia-kromosompositiv akutt lymfatisk leukemi

Inklusjonskriterier:

1. Deltakerne må ha diagnosen Ph+ ALL, Philadelphia-kromosompositiv pluss akutt leukemi med blandet fenotype (Ph+ MPAL), eller Ph-lignende ALL (kun USA) med:

   a) Involvering av BM med ALL, inkludert en av følgende: i. M2 BM (5 %-24 % lymfoblaster): ved morfologi med bekreftende testing bestående av minst én av følgende: flowcytometrilymfoblaster ≥5 %, eller BCR-ABL1-fluorescens in situ-hybridisering, eller ≥10-2 leukemiske kloner identifisert av immunoglobulin tungkjede-T-cellereseptorpolymerasekjedereaksjon, OR ii. M3 BM (≥25 % lymfoblaster): etter morfologi, ELLER iii. Deltakere med kombinert BM (som definert ovenfor) og ekstramedullær sykdom.

   b) Bevis for Ph+ ALL, MPAL eller Ph-lignende ALL: i. Sikkert bevis på BCR-ABL1-fusjon (Ph) for Ph+ All og MPAL, ELLER ii. Sikkert bevis på Ph-lignende ALL (kun USA) med målrettede kinaseaktiverende lesjoner som involverer noen av følgende kinasegener: ABL1, ABL2, CSF1R og PDGFRB.

   og enten (i) eller (ii) som følger: (i) For steder utenfor USA: deltakere som har fått tilbakefall (post 0 eller 1 HSCT) eller er resistente eller intolerante mot minst én tidligere behandling som inneholdt en BCR-ABL- målrettet tyrosinkinasehemmer (TKI), eller for amerikanske steder: deltakere som har fått tilbakefall (post 0 eller 1 HSCT) eller er resistente eller intolerante mot minst én tidligere behandling som inneholdt en andregenerasjons BCR-ABL1-målrettet TKI (dvs. dasatinib, nilotinib og bosutinib) (ii) har en BCR-ABL1 T315I-mutasjon uavhengig av tilbakefall, resistens/intoleranse eller transplantasjonsstatus og uavhengig av tidligere TKI-bruk.

   Merknader:

   En deltaker vil bli definert som intolerant hvis de hadde en grad ≥3 ikke-hematologisk toksisitet eller en grad 4 hematologisk toksisitet som anses som minst mulig relatert til den siste TKI og varte i >2 uker, og førte til seponering av behandlingen.

   Deltakere med Ph-lignende ALL (kun USA): Henvisende institusjons laboratorieresultater vil bli akseptert for studieregistrering.

2. Ytelsesstatus: Karnofsky prestasjonsstatus ≥50 % for deltakere >16 år eller Lansky Play Scale ≥50 % for deltakere ≤16 år.
3. Har kommet seg til mindre enn Grad 2 National Cancer Institute vanlige terminologikriterier for bivirkninger (NCI CTCAE) versjon 5, eller til baseline, fra enhver ikke-hematologisk toksisitet (unntatt alopecia) på grunn av tidligere behandling.

4. Deltakerne må oppfylle følgende kriterier knyttet til tidligere terapier:

   • Cytoreduksjon med hydroksyurea: Hydroxyurea kan initieres og fortsettes i opptil 24 timer før protokollbehandlingen starter.
   • Deltakere som fikk tilbakefall mens de fikk cellegift: Det må ha gått minst 14 dager siden siste dose med kjemoterapi var fullført før første dose ponatinib kan gis bortsett fra følgende: intratekal (IT) kjemoterapi og/eller vedlikeholdsbehandling som f.eks. vinkristin, merkaptopurin, metotreksat eller glukokortikoider. Det er ingen ventetid for de som får tilbakefall på vedlikeholdslignende terapi.
   • HSCT: Deltakere som har opplevd tilbakefall etter en HSCT er kvalifisert, forutsatt at de ikke har bevis for akutt eller kronisk graft-versus-host disease (GVHD), ikke mottar GVHD-profylakse eller behandling og er minst 90 dager etter transplantasjon på det tidspunktet. av påmelding.
   • Hematopoietiske vekstfaktorer: Før første dose med ponatinib må det ha gått minst 7 dager siden avsluttet behandling med granulocyttkolonistimulerende faktor eller andre vekstfaktorer, og minst 14 dager må ha gått siden avsluttet behandling med pegfilgrastim.
   • Biologiske og målrettede terapier: Før den første dosen av ponatinib må det ha gått minst 7 dager siden siste dose av et biologisk middel. For midler som har kjente bivirkninger som oppstår utover 7 dager etter administrering, må denne perioden forlenges utover tiden det er kjent at bivirkninger oppstår. Varigheten av dette intervallet må diskuteres med sponsorens medisinske monitor/person.
   • Monoklonale antistoffer: Etter den siste dosen med monoklonalt antistoff må minst 3 halveringstider av det administrerte antistoffet ha gått før den første dosen av ponatinib.
   • Immunterapi: Før den første dosen av ponatinib må det ha gått minst 30 dager etter fullføring av enhver type immunterapi (f.eks. tumorvaksiner, kimær antigenreseptor T-celle [CAR-T-celle]).
   • Immunsuppressiv behandling: Før den første dosen av ponatinib må det ha gått minst 14 dager etter fullført immunsuppressiv behandling (inkludert regimer etter stamcelletransplantasjon).
   • Strålebehandling: Ingen utvaskingsperiode er nødvendig for stråling gitt til andre ekstramedullære steder enn sentralnervesystemet (CNS); ≥90 dager må ha gått hvis deltakeren tidligere har fått bestråling av hele kroppen eller kraniospinal eller kraniell strålebehandling.
   • Antracykliner: Deltakerne må ha vært eksponert for hele livet

5. a) Tilstrekkelig nyrefunksjon definert som: Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) ved bruk av Schwartz-formelen, ELLER radioisotop glomerulær filtrasjonshastighet (GFR)≥70 mL/min/1,73 m^2, ELLER et normalt serumkreatinin basert på alder og kjønn.

   b)Adekvat leverfunksjon definert som: Direkte bilirubin ≤1,5 ​​ganger øvre normalgrense (ULN) for alder OG ALT ≤5 ganger ULN for alder.

6. Ingen kliniske, radiologiske eller laboratoriebevis for pankreatitt, inkludert:

   1. Serumlipase må være
   2. Serum amylase må være
7. Tilstrekkelig hjertefunksjon definert som forkortende fraksjon ≥27 % ved ekkokardiogram (ECHO) ELLER venstre ventrikkel-ejeksjonsfraksjon på ≥50 % ved multigated acquisition scan (MUGA).

Ekskluderingskriterier:

1. En historie eller nåværende diagnose av Burkitt leukemi/lymfom eller moden B-celle leukemi.
2. En historie eller nåværende diagnose av kronisk myeloid leukemi (KML).
3. Diagnose av ALL, MPAL eller Ph-lignende ALL (kun USA) med målrettede kinaseaktiverende lesjoner etter behandling med cellegiftbehandling for en annen kreftsykdom.
4. Diagnose av en annen samtidig primær malignitet.

5. Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom, inkludert men ikke begrenset til:

   1. Enhver historie med hjerteinfarkt (MI) eller ustabil angina.
   2. Anamnese med eller tilstedeværelse av hjerteblokk og/eller klinisk signifikante ventrikulære eller atriearytmier.
   3. Ukontrollert hypertensjon, definert som vedvarende økning av systolisk og/eller diastolisk blodtrykk til ≥95. persentil basert på alder, kjønn og høydepersentiler til tross for passende antihypertensiv behandling.
6. Nåværende systemisk bruk av legemidler som er kjent for å ha en risiko for å forårsake forlenget korrigert QT-intervall (QTc) eller torsades de pointes med mindre legemiddel(er) kan endres til akseptable alternativer (dvs. en alternativ klasse av midler som ikke gjør det påvirke hjerteledningssystemet) eller deltakerne kan trygt avbryte stoffet(e).
7. Ukontrollert hypertriglyseridemi (triglyserider ≥450 mg/dL).
8. Nåværende systemisk bruk av medisiner eller urtetilskudd som er kjent for å være sterke hemmere eller sterke indusere av CYP3A innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
9. Tidligere behandling med ponatinib.
10. Planlagt ikke-protokollbasert kjemoterapi, strålebehandling, et annet undersøkelsesmiddel eller immunterapi mens deltakeren er på studiebehandling.
11. Kjent gastrointestinal sykdom eller gastrointestinal prosedyre som kan forstyrre oral absorpsjon av ponatinib.
12. Deltakere med DNA-skjørhetssyndromer, som Fanconi-anemi og Bloom-syndrom.
13. Deltakere med Downs syndrom.
14. Deltakere med ukontrollert systemisk infeksjon, eller kjente laboratorie- og/eller kliniske bevis på aktiv infeksjon med HIV, hepatitt B eller hepatitt C.
15. Deltakere med allerede eksisterende signifikant CNS-patologi, inkludert: historie med alvorlig hjerneskade, demens, cerebellar sykdom, organisk hjernesyndrom, psykose, koordinasjons-/bevegelsesforstyrrelse eller autoimmun sykdom med CNS-involvering er ikke kvalifisert.
16. Deltakere med en historie med cerebrovaskulær iskemi/blødning med gjenværende underskudd er ikke kvalifisert. (Deltakere med en historie med cerebrovaskulær iskemi/blødning forblir kvalifisert forutsatt at alle nevrologiske mangler og årsaksfaktor(er) er forsvunnet).
17. Ukontrollert anfallsforstyrrelse. (Deltakere med anfallslidelser som ikke krever antiepileptika eller er godt kontrollert med stabile doser av antiepileptika er kvalifisert).
18. Anamnese med alvorlig koagulopati eller kardiovaskulære eller perifere vaskulære hendelser.
19. Behandling med levende svekkede vaksinasjoner innen 30 dager før oppstart av studiebehandlingsregimet.