Studie ponatinibu s chemoterapií u dětí, dospívajících a dospělých s akutní lymfoblastickou leukémií s pozitivním Philadelphiským chromozomem

Kritéria pro zařazení:

1. Účastníci musí mít diagnózu Ph+ ALL, Philadelphia chromozom pozitivní plus smíšený fenotyp akutní leukémie (Ph+ MPAL) nebo Ph-like ALL (pouze USA) s:

   a) Zapojení BM se VŠECHNY, včetně jednoho z následujících: i. M2 BM (5%-24% lymfoblasty): morfologií s konfirmačním testováním sestávajícím z alespoň jednoho z následujících: lymfoblasty průtokové cytometrie ≥5% nebo BCR-ABL1 fluorescenční in situ hybridizace nebo ≥10-2 leukemický klon identifikovaný polymerázová řetězová reakce těžkého řetězce imunoglobulinového receptoru T-buněk, OR ii. M3 BM (≥25 % lymfoblastů): podle morfologie, NEBO iii. Účastníci s kombinovanou BM (jak je definováno výše) a extramedulárním onemocněním.

   b) Důkaz Ph+ ALL, MPAL nebo ALL podobné Ph: i. Jednoznačný důkaz fúze BCR-ABL1 (Ph) pro Ph+ All a MPAL, NEBO ii. Jednoznačný důkaz Ph-like ALL (pouze USA) s cílenými lézemi aktivujícími kinázu zahrnujícími kterýkoli z následujících kinázových genů: ABL1, ABL2, CSF1R a PDGFRB.

   a buď (i) nebo (ii) následovně: (i) Pro místa mimo USA: účastníci, kteří relabovali (po 0 nebo 1 HSCT) nebo jsou rezistentní nebo netolerující alespoň jednu předchozí terapii, která obsahovala BCR-ABL- cílený inhibitor tyrosinkinázy (TKI) nebo pro místa v USA: účastníci, kteří relabovali (po 0 nebo 1 HSCT) nebo jsou rezistentní nebo netolerantní k alespoň jedné předchozí terapii, která obsahovala TKI druhé generace cílené na BCR-ABL1 (tj. dasatinib, nilotinib a bosutinib) (ii) mají mutaci BCR-ABL1 T315I bez ohledu na relaps, rezistenci/nesnášenlivost nebo stav transplantace a bez ohledu na jakékoli předchozí použití TKI.

   Poznámky:

   Účastník bude definován jako netolerantní, pokud měl nehematologickou toxicitu stupně ≥3 nebo hematologickou toxicitu stupně 4, která je považována za přinejmenším spojenou s poslední TKI a trvající >2 týdny a vedla k přerušení léčby.

   Účastníci s Ph-like ALL (pouze USA): Laboratorní výsledky doporučující instituce budou přijaty k zápisu do studia.

2. Stav výkonnosti: Karnofsky výkonnostní stav ≥50 % pro účastníky >16 let nebo Lansky Play Scale ≥50 % pro účastníky ≤16 let.
3. Obnovili se na méně než 2. stupeň obecných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (NCI CTCAE) verze 5 nebo na výchozí hodnotu z jakékoli nehematologické toxicity (kromě alopecie) v důsledku předchozí léčby.

4. Účastníci musí splňovat následující kritéria související s předchozí terapií:

   • Cytoredukce pomocí hydroxyurey: Hydroxyurea může být zahájena a pokračovat až 24 hodin před zahájením protokolární terapie.
   • Účastníci, u kterých došlo během léčby cytotoxickou léčbou k relapsu: Od dokončení poslední dávky chemoterapie musí uplynout alespoň 14 dní, než může být podána první dávka ponatinibu, s výjimkou následujících případů: intratekální (IT) chemoterapie a/nebo udržovací léčba, jako je např. vinkristin, merkaptopurin, methotrexát nebo glukokortikoidy. Pro pacienty s relapsem na udržovací terapii neexistuje žádná čekací doba.
   • HSCT: Účastníci, u kterých došlo k relapsu po HSCT, jsou způsobilí za předpokladu, že nemají žádné známky akutní nebo chronické reakce štěpu proti hostiteli (GVHD), nedostávají profylaxi nebo léčbu GVHD a v té době jsou alespoň 90 dní po transplantaci zápisu.
   • Hematopoetické růstové faktory: Před první dávkou ponatinibu musí uplynout alespoň 7 dnů od ukončení léčby faktorem stimulujícím kolonie granulocytů nebo jinými růstovými faktory a nejméně 14 dnů musí uplynout od ukončení léčby pegfilgrastimem.
   • Biologická a cílená léčba: Před první dávkou ponatinibu musí uplynout alespoň 7 dní od poslední dávky biologické látky. U činidel, u kterých jsou známé AE vyskytující se po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, během níž je známo, že se AE vyskytují. Délku tohoto intervalu je nutné projednat s lékařským monitorem/určenou osobou zadavatele.
   • Monoklonální protilátky: Po poslední dávce monoklonální protilátky musí před první dávkou ponatinibu uplynout alespoň 3 poločasy podané protilátky.
   • Imunoterapie: Před první dávkou ponatinibu musí uplynout alespoň 30 dní po dokončení jakéhokoli typu imunoterapie (např. protinádorové vakcíny, T-buňka chimérického antigenního receptoru [CAR-T-buňka]).
   • Imunosupresivní léčba: Před první dávkou ponatinibu musí uplynout alespoň 14 dní po dokončení imunosupresivní léčby (včetně režimů po transplantaci kmenových buněk).
   • Radioterapie: Pro ozařování podané do jakéhokoli extramedulárního místa kromě centrálního nervového systému (CNS) není nutné žádné vymývací období; ≥ 90 dní musí uplynout, pokud účastník předtím absolvoval celkové ozáření těla nebo kraniospinální nebo kraniální radioterapii.
   • Antracykliny: Účastníci museli mít celoživotní expozici

5. a) Adekvátní funkce ledvin definovaná jako: Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) pomocí Schwartzova vzorce, OR rychlost radioizotopové glomerulární filtrace (GFR)≥70 ml/min/1,73 m^2, NEBO normální sérový kreatinin na základě věku a pohlaví.

   b)Adekvátní jaterní funkce definovaná jako: Přímý bilirubin ≤1,5násobek horní hranice normy (ULN) pro věk A ALT ≤5násobek ULN pro věk.

6. Žádný klinický, radiologický nebo laboratorní důkaz pankreatitidy, včetně:

   1. Sérová lipáza musí být
   2. Sérová amyláza musí být
7. Adekvátní srdeční funkce definovaná jako zkrácení frakce ≥ 27 % podle echokardiogramu (ECHO) NEBO ejekční frakce levé komory ≥ 50 % podle multigated capture scan (MUGA).

Kritéria vyloučení:

1. Anamnéza nebo současná diagnóza Burkittovy leukémie/lymfomu nebo zralé B-buněčné leukémie.
2. Anamnéza nebo současná diagnóza chronické myeloidní leukémie (CML).
3. Diagnóza ALL, MPAL nebo ALL podobné Ph (pouze USA) s cílenými lézemi aktivujícími kinázu po léčbě cytotoxickou terapií jiného karcinomu.
4. Diagnóza další souběžné primární malignity.

5. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, včetně, ale bez omezení na:

   1. Jakákoli anamnéza infarktu myokardu (MI) nebo nestabilní anginy pectoris.
   2. Anamnéza nebo přítomnost srdečního bloku a/nebo klinicky významné ventrikulární nebo síňové arytmie.
   3. Nekontrolovaná hypertenze, definovaná jako přetrvávající zvýšení systolického a/nebo diastolického krevního tlaku na ≥ 95. percentil na základě percentilů věku, pohlaví a výšky navzdory vhodné antihypertenzní léčbě.
6. Současné systémové užívání léku (léků), o kterých je známo, že mají riziko způsobení prodlouženého korigovaného QT intervalu (QTc) nebo torsades de pointes, pokud lék (léky) nelze změnit na přijatelné alternativy (tj. alternativní třídu látek, které ovlivnit převodní systém srdce) nebo mohou účastníci bezpečně vysadit lék(y).
7. Nekontrolovaná hypertriglyceridémie (triglyceridy ≥ 450 mg/dl).
8. Současné systémové užívání jakýchkoli léků nebo bylinných doplňků, o kterých je známo, že jsou silnými inhibitory nebo silnými induktory CYP3A, během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
9. Předchozí léčba ponatinibem.
10. Plánovaná neprotokolová chemoterapie, radiační terapie, jiná zkoumaná látka nebo imunoterapie, když je účastník na studijní léčbě.
11. Známé gastrointestinální onemocnění nebo gastrointestinální zákrok, který by mohl narušit perorální absorpci ponatinibu.
12. Účastníci se syndromy křehkosti DNA, jako je Fanconiho anémie a Bloomův syndrom.
13. Účastníci s Downovým syndromem.
14. Účastníci s nekontrolovanou systémovou infekcí nebo známými laboratorními a/nebo klinickými známkami aktivní infekce HIV, hepatitidy B nebo hepatitidy C.
15. Účastníci s již existující významnou patologií CNS včetně: těžkého poranění mozku v anamnéze, demence, cerebelárního onemocnění, organického mozkového syndromu, psychózy, poruchy koordinace/pohybu nebo autoimunitního onemocnění s postižením CNS nejsou způsobilí.
16. Účastníci s anamnézou cerebrovaskulární ischemie/krvácení s reziduálním deficitem nejsou způsobilí. (Účastníci s cerebrovaskulární ischemií/hemoragií v anamnéze zůstávají způsobilí za předpokladu, že všechny neurologické deficity a příčinné faktory vymizí).
17. Nekontrolovaná záchvatová porucha. (Vhodné jsou účastníci se záchvatovými poruchami, kteří nevyžadují antiepileptika nebo jsou dobře kontrolováni stabilními dávkami antiepileptik).
18. Těžká koagulopatie nebo kardiovaskulární nebo periferní cévní příhody v anamnéze.
19. Léčba živými atenuovanými vakcinacemi během 30 dnů před zahájením studijního léčebného režimu.