Um estudo de ponatinibe com quimioterapia em crianças, adolescentes e adultos com leucemia linfoblástica aguda com cromossomo Filadélfia positivo

Critério de inclusão:

1. Os participantes devem ter um diagnóstico de Ph+ ALL, cromossomo Filadélfia positivo mais leucemia aguda de fenótipo misto (Ph+ MPAL) ou Ph-like ALL (somente nos EUA) com:

   a) Envolvimento do BM com a ALL, incluindo um dos seguintes: i. BM M2 (5%-24% linfoblastos): por morfologia com teste confirmatório consistindo em pelo menos um dos seguintes: linfoblastos de citometria de fluxo ≥5%, ou hibridização in situ de fluorescência BCR-ABL1, ou ≥10-2 clone leucêmico identificado por reação em cadeia da polimerase do receptor de células T de cadeia pesada de imunoglobulina, OU ii. M3 BM (≥25% linfoblastos): por morfologia, OU iii. Participantes com MB combinada (conforme definido acima) e doença extramedular.

   b) Evidência de Ph+ ALL, MPAL ou Ph-like ALL: i. Evidência definitiva da fusão BCR-ABL1 (Ph) para Ph+ All e MPAL, OU ii. Evidência definitiva de ALL tipo Ph (somente nos EUA) com lesões ativadoras de quinase direcionáveis ​​envolvendo qualquer um dos seguintes genes de quinase: ABL1, ABL2, CSF1R e PDGFRB.

   e (i) ou (ii) como segue: (i) Para locais fora dos EUA: participantes que tiveram recaída (após 0 ou 1 HSCT) ou são resistentes ou intolerantes a pelo menos uma terapia anterior que continha um BCR-ABL- inibidor de tirosina quinase direcionado (TKI) ou para locais nos EUA: participantes que tiveram recaída (pós 0 ou 1 HSCT) ou são resistentes ou intolerantes a pelo menos uma terapia anterior que continha um TKI direcionado a BCR-ABL1 de segunda geração (ou seja, dasatinib, nilotinib e bosutinib) (ii) Ter uma mutação BCR-ABL1 T315I independentemente de recidiva, resistência/intolerância ou estado de transplante e independentemente de qualquer uso anterior de TKI.

   Notas:

   Um participante será definido como intolerante se tiver uma toxicidade não hematológica de Grau ≥3 ou uma toxicidade hematológica de Grau 4 considerada pelo menos possivelmente relacionada ao último TKI e com duração > 2 semanas, e levou à descontinuação da terapia.

   Participantes com LLA tipo Ph (somente nos EUA): Os resultados laboratoriais da instituição de referência serão aceitos para inscrição no estudo.

2. Status de desempenho: status de desempenho de Karnofsky ≥50% para participantes >16 anos de idade ou Lansky Play Scale ≥50% para participantes ≤16 anos de idade.
3. Recuperaram-se para menos de Grau 2 do National Cancer Institute Common Terminology Critérios para Eventos Adversos (NCI CTCAE) versão 5, ou para a linha de base, de quaisquer toxicidades não hematológicas (exceto alopecia) devido à terapia anterior.

4. Os participantes devem atender aos seguintes critérios relacionados a terapias anteriores:

   • Citorredução com hidroxiureia: A hidroxiureia pode ser iniciada e continuada por até 24 horas antes do início da terapia de protocolo.
   • Participantes que tiveram recaída enquanto recebiam terapia citotóxica: Pelo menos 14 dias devem ter se passado desde a conclusão da última dose de quimioterapia antes que a primeira dose de ponatinibe possa ser administrada, exceto para o seguinte: quimioterapia intratecal (IT) e/ou terapia de manutenção, como vincristina, mercaptopurina, metotrexato ou glicocorticóides. Não há período de espera para aqueles que recaem na terapia de manutenção.
   • HSCT: Os participantes que tiveram recaída após um HSCT são elegíveis, desde que não tenham evidência de doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) aguda ou crônica, não estejam recebendo profilaxia ou tratamento para GVHD e estejam pelo menos 90 dias após o transplante no momento de matrícula.
   • Fatores de crescimento hematopoiéticos: antes da primeira dose de ponatinibe, pelo menos 7 dias devem ter se passado desde o término da terapia com fator estimulante de colônia de granulócitos ou outros fatores de crescimento, e pelo menos 14 dias devem ter se passado desde o término da terapia com pegfilgrastim.
   • Biológicos e terapias direcionadas: antes da primeira dose de ponatinibe, pelo menos 7 dias devem ter se passado desde a última dose de um agente biológico. Para agentes que tenham EAs conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os EAs são conhecidos. A duração desse intervalo deve ser discutida com o monitor médico/representante do patrocinador.
   • Anticorpos monoclonais: Após a última dose de anticorpo monoclonal, pelo menos 3 meias-vidas do anticorpo administrado devem ter passado antes da primeira dose de ponatinibe.
   • Imunoterapia: antes da primeira dose de ponatinibe, pelo menos 30 dias devem ter se passado após a conclusão de qualquer tipo de imunoterapia (por exemplo, vacinas contra tumores, célula T receptora de antígeno quimérico [célula CAR-T]).
   • Terapia imunossupressora: antes da primeira dose de ponatinibe, pelo menos 14 dias devem ter se passado após o término da terapia imunossupressora (incluindo regimes após transplante de células-tronco).
   • Radioterapia: nenhum período de washout é necessário para a radiação administrada em qualquer local extramedular que não seja o sistema nervoso central (SNC); ≥90 dias devem ter se passado se o participante recebeu irradiação total do corpo ou radioterapia cranioespinal ou craniana.
   • Antraciclinas: Os participantes devem ter tido uma exposição ao longo da vida de

5. a) Função renal adequada definida como: Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) usando a fórmula de Schwartz, OU taxa de filtração glomerular radioisótopo (GFR)≥70 mL/min/1,73 m^2, OU uma creatinina sérica normal com base na idade e sexo.

   b)Função hepática adequada definida como: Bilirrubina direta ≤1,5 ​​vezes o limite superior do normal (LSN) para a idade E ALT ≤5 vezes o LSN para a idade.

6. Nenhuma evidência clínica, radiológica ou laboratorial de pancreatite, incluindo:

   1. A lipase sérica deve ser
   2. A amilase sérica deve ser
7. Função cardíaca adequada definida como fração de encurtamento ≥27% por ecocardiograma (ECO) OU fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥50% por varredura de aquisição multigatada (MUGA).

Critério de exclusão:

1. Uma história ou diagnóstico atual de leucemia/linfoma de Burkitt ou leucemia de células B maduras.
2. Uma história ou diagnóstico atual de leucemia mielóide crônica (LMC).
3. Diagnóstico de ALL, MPAL ou Ph-like ALL (somente nos EUA) com lesões alvo de ativação de quinase após tratamento com terapia citotóxica para outro câncer.
4. Diagnóstico de outra malignidade primária concomitante.

5. Doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo, mas não se limitando a:

   1. Qualquer história de infarto do miocárdio (IM) ou angina instável.
   2. História ou presença de bloqueio cardíaco e/ou arritmias ventriculares ou atriais clinicamente significativas.
   3. Hipertensão não controlada, definida como elevação persistente da pressão arterial sistólica e/ou diastólica para ≥ percentil 95 com base na idade, sexo e percentis de altura, apesar do tratamento anti-hipertensivo adequado.
6. Uso sistêmico atual de medicamento(s) que sabidamente tem risco de causar prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc) ou torsades de pointes, a menos que o(s) medicamento(s) possa(m) ser alterado(s) para alternativas aceitáveis ​​(ou seja, uma classe alternativa de agentes que não afetar o sistema de condução cardíaca) ou os participantes podem descontinuar com segurança o(s) medicamento(s).
7. Hipertrigliceridemia não controlada (triglicerídeos ≥450 mg/dL).
8. Uso sistêmico atual de quaisquer medicamentos ou suplementos fitoterápicos conhecidos por serem fortes inibidores ou fortes indutores do CYP3A dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
9. Tratamento prévio com ponatinibe.
10. Quimioterapia não protocolar planejada, radioterapia, outro agente experimental ou imunoterapia enquanto o participante estiver em tratamento do estudo.
11. Doença gastrointestinal conhecida ou procedimento gastrointestinal que possa interferir na absorção oral de ponatinibe.
12. Participantes com síndromes de fragilidade do DNA, como anemia de Fanconi e síndrome de Bloom.
13. Participantes com síndrome de Down.
14. Participantes com infecção sistêmica não controlada ou evidência laboratorial e/ou clínica conhecida de infecção ativa por HIV, hepatite B ou hepatite C.
15. Participantes com patologia significativa do SNC pré-existente, incluindo: histórico de lesão cerebral grave, demência, doença cerebelar, síndrome cerebral orgânica, psicose, distúrbio de coordenação/movimento ou doença autoimune com envolvimento do SNC não são elegíveis.
16. Participantes com histórico de isquemia/hemorragia cerebrovascular com déficits residuais não são elegíveis. (Participantes com história de isquemia/hemorragia cerebrovascular permanecem elegíveis desde que todos os déficits neurológicos e fator(es) causador(es) tenham sido resolvidos).
17. Distúrbio convulsivo descontrolado. (Participantes com distúrbios convulsivos que não requerem drogas antiepilépticas ou estão bem controlados com doses estáveis ​​de drogas antiepilépticas são elegíveis).
18. História de coagulopatia grave ou eventos cardiovasculares ou vasculares periféricos.
19. Tratamento com vacinas vivas atenuadas dentro de 30 dias antes do início do regime de tratamento do estudo.