Étude de BO-112 avec pembrolizumab pour le cancer colorectal ou gastrique/GEJ avec métastases hépatiques
Étude clinique de phase IIa en ouvert sur l'administration intratumorale de BO-112 en association avec le pembrolizumab chez des sujets atteints de métastases hépatiques d'un cancer colorectal ou d'un cancer de la jonction gastrique/gastro-œsophagienne
Il s'agit d'un essai de phase 2 multicentrique ouvert à bras unique dans lequel BO-112 sera administré par voie intratumorale en association avec du pembrolizumab intraveineux chez des patients présentant des métastases hépatiques de cancers colorectaux, gastriques ou de la jonction gastro-œsophagienne. L'objectif est d'inverser la résistance primaire qu'un sous-groupe de patients de ces tumeurs ayant une stabilité microsatellite présente aux inhibiteurs de PD-1. Le traitement sera administré toutes les 3 semaines, à l'exception du premier cycle, au cours duquel le BO-112 sera également administré à J8, jusqu'à 2 ans.
L'objectif principal est le taux de réponse global basé sur RECIST 1.1 et l'innocuité, en particulier en ce qui concerne les événements indésirables apparus sous traitement (EIAT) de gravité ≥ grade 3 liés au traitement à l'étude (NCI-CTCAE v 5.0). Les critères secondaires incluent d'autres critères d'efficacité (durée de réponse, taux de contrôle de la maladie, survie sans progression, survie globale à 6 mois, tous basés sur RECIST 1.1, et taux de réponse global basé sur un critère spécifique d'évaluation de la tumeur pour évaluer la réponse aux immunothérapies , IRECIST) et la sécurité, en tenant compte dans ce cas du nombre et de la proportion de sujets avec des EIAT de traitement (tout grade) . De plus, les modifications du microenvironnement tumoral induites par l'injection de BO-112 seront également évaluées en tant que paramètres exploratoires.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Le but de cette étude de phase II est d'évaluer la sécurité, la tolérabilité, l'activité antitumorale et l'exposition systémique d'administrations IT répétées de BO-112 injecté par voie percutanée dans une lésion hépatique métastatique en association avec du pembrolizumab administré par voie intraveineuse.
Il s'agit d'une étude ouverte, non comparative, à 2 cohortes avec une conception en 2 étapes de Simon qui inclura jusqu'à 69 sujets adultes évaluables avec des métastases hépatiques non résécables adaptées à l'injection IT du CRC ou GC/GEJ qui sont naïfs à traitement anti-PD1/PDL1.
La cohorte A comprendra jusqu'à 26 sujets atteints de CCR métastatique qui ont reçu au moins 2 traitements anticancéreux systémiques standard de soins antérieurs pour une maladie avancée/métastatique. Le bevacizumab peut avoir été administré précédemment. Les médicaments anti-EGFR antérieurs sont obligatoires le cas échéant en fonction du statut RAS.
La cohorte B comprendra jusqu'à 43 sujets atteints d'estomac ou de GC/GEJ qui ont reçu au moins 1 traitement anticancéreux systémique standard de soins antérieurs pour une maladie avancée/métastatique. Un blocage préalable de Her2 sera obligatoire chez les patients atteints de tumeurs Her2 positives.
Le but de cette étude est d'inverser la résistance primaire que le sous-groupe de patients de ces 2 cohortes qui présentent la stabilité des microsatellites (MSS), dans laquelle les données des essais cliniques précédents ont démontré que l'inhibition de PD-1 n'a pas d'efficacité prouvée. À cette fin, le statut MSI sera déterminé lors de la biopsie pré-thérapeutique, réalisée sur C1D1, avant la première administration de BO-112. Les patients avec un statut MSI poursuivront le traitement à l'étude mais seront remplacés et ne seront pas pris en compte pour l'évaluation de l'efficacité, uniquement pour l'évaluation de l'innocuité. Les patients ayant un statut MSS seront considérés pour les deux évaluations.
La dose recommandée pour le développement clinique ultérieur du BO-112 est de 1 mg administré dans un volume de 1,7 mL, sur la base des données de l'étude 112/2016-IT, le premier essai chez l'homme avec le BO-112. La dose de pembrolizumab prévue pour cette étude est de 200 mg. Le traitement de l'étude consistera en des injections IT de BO-112 en association avec des perfusions IV de pembrolizumab et sera administré en cycles de 3 semaines. Pour chaque cycle, les injections de BO-112 IT seront administrées après la perfusion de pembrolizumab, soit le jour même, soit dans un délai pouvant aller jusqu'à 36 heures après la perfusion de pembrolizumab (pour la faisabilité organisationnelle sur le site). Au premier cycle, le BO-112 sera administré en J1 et J8.
Les injections IT BO-112 seront administrées par un radiologue interventionnel sous guidage échographique, ou occasionnellement sous guidage scanner, à la discrétion du radiologue interventionnel.
Le traitement de l'étude doit se poursuivre tant qu'il existe un bénéfice clinique et qu'il est toléré, jusqu'à un maximum d'env. 2 ans (correspondant à 35 cycles de traitement).
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Brussels, Belgique
- Institut Jules Bordet
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Brussels, Belgique
- UCL St-Luc
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Edegem, Belgique
- University Hospital Antwerp (UZA)
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Gent, Belgique
- Universitair Ziekenhus Gent
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Barcelona, Espagne
- Hospital Valle Hebrón
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Madrid, Espagne
- Hospital Ramon y Cajal
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Madrid, Espagne
- Hospital Gregorio Marañón
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Pamplona, Espagne
- Clinica Universitaria de Navarra
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Valencia, Espagne
- Hospital Clínico de Valencia
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Cordoba
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Córdoba, Cordoba, Espagne
- Hospital Reina Sofía
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Genova, Italie
- IRCCS Ospedale Policlinico San Martino
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Milan, Italie
- Azienda Ospedaliera Ospedale Niguarda Ca'Granda
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Métastases hépatiques non résécables du cancer colorectal ou de la jonction gastrique/gastro-œsophagienne (GC/GEJ). Les antécédents de résection pour métastases hépatiques sont autorisés.
- Preuve histologique ou cytologique de cancer colorectal (cohorte A) ou GC/GEJ (cohorte B).
Progression pendant ou après, ou n'a pas toléré le traitement pour une maladie avancée/métastatique comme suit :
- Cohorte A (CRC) : au moins 2 lignes de traitement contenant de la fluoropyrimidine, de l'irinotécan et/ou de l'oxaliplatine avec ou sans bevacizumab ; si récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) positif/RAS de type sauvage, un traitement anti-EGFR préalable est nécessaire. En cas de résection antérieure de métastases hépatiques avec récidive hépatique, une seule ligne préalable de traitement contenant de la fluoropyrimidine, de l'irinotécan et/ou de l'oxaliplatine est nécessaire.
- Cohorte B (GC/GEJ) : traitement contenant de la fluoropyrimidine et du platine ; si le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER-2) est positif, un traitement anti-HER-2 préalable est également nécessaire.
- Au moins 1 métastase hépatique d'au moins 20 mm de diamètre convenant à une injection intracutanée percutanée.
- Présence d'au moins 1 lésion mesurable selon RECIST v1.1. Remarque : il peut s'agir de la métastase hépatique sélectionnée pour l'injection s'il s'agit de la seule lésion mesurable présente.
- Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
- Fonction hématologique et des organes cibles adéquate
CRITÈRE D'EXCLUSION
- Traitement antérieur par un agent anti-PD1, anti-PDL1 ou anti-PDL2, un agent dirigé contre un autre récepteur des lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par exemple, CTLA-4, OX40, CD137) ou tout autre récepteur de type Toll (TLR ) agoniste.
- Métastases hépatiques avec infiltration tumorale macroscopique dans la veine porte principale, la veine hépatique ou la veine cave.
- Contre-indications à la biopsie tumorale et aux injections de la ou des métastases hépatiques.
- Chimiothérapie, radiothérapie définitive (curative) ou traitement biologique du cancer dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
- Radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) dans la semaine suivant le début du traitement à l'étude.
- Métastases du système nerveux central (SNC) cliniquement actives et/ou méningite carcinomateuse.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Cohorte A
La cohorte A était composée de 11 patients atteints de CCR (microsatellite stable [MSS]) présentant des métastases hépatiques non résécables adaptées à une injection informatique et qui avaient reçu au moins 2 traitements anticancéreux systémiques standards de soins antérieurs pour une maladie avancée/métastatique.
Les patients ayant subi une résection de métastases hépatiques et ayant présenté une récidive hépatique devaient avoir reçu au préalable un ou plusieurs traitements anticancéreux systémiques standard afin d'être éligibles à cette étude.
BO-112 a été administré dans les métastases hépatiques à la dose de 1 mg (1,2 ml) en association avec du pembrolizumab intraveineux administré à la dose fixe de 200 mg, toutes les 3 semaines pendant un maximum de 35 cycles (2 ans).
Lors du premier cycle, le BO-112 a été administré à J1 et J8.
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Dans cet essai, une biopsie de la lésion hépatique à injecter sera obligatoire sur C1D1 et C2D1, avant l'administration du BO-112.
Aux mêmes moments, une biopsie d'une lésion non hépatique et non injectée sera facultative.
BO-112 a été administré dans les métastases hépatiques à la dose de 1 mg (1,2 ml) en association avec du pembrolizumab intraveineux administré à la dose fixe de 200 mg, toutes les 3 semaines pendant un maximum de 35 cycles (2 ans).
Lors du premier cycle, le BO-112 a été administré à J1 et J8.
Autres noms:
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Expérimental: Cohorte B
La cohorte B était composée de 7 patients atteints de GC/GEJ gastriques ou présentant des métastases hépatiques non résécables adaptées à une injection IT et qui avaient reçu au moins un traitement anticancéreux systémique standard de soins antérieur pour une maladie avancée/métastatique.
BO-112 a été administré dans les métastases hépatiques à la dose de 1 mg (1,2 ml) en association avec du pembrolizumab intraveineux administré à la dose fixe de 200 mg, toutes les 3 semaines pendant un maximum de 35 cycles (2 ans).
Lors du premier cycle, le BO-112 a été administré à J1 et J8.
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Dans cet essai, une biopsie de la lésion hépatique à injecter sera obligatoire sur C1D1 et C2D1, avant l'administration du BO-112.
Aux mêmes moments, une biopsie d'une lésion non hépatique et non injectée sera facultative.
BO-112 a été administré dans les métastases hépatiques à la dose de 1 mg (1,2 ml) en association avec du pembrolizumab intraveineux administré à la dose fixe de 200 mg, toutes les 3 semaines pendant un maximum de 35 cycles (2 ans).
Lors du premier cycle, le BO-112 a été administré à J1 et J8.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Efficacité antitumorale : taux de réponse global (ORR) basé sur RECIST 1.1
Délai: depuis le début jusqu'à environ 8 mois
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ORR basé sur la meilleure réponse objective (BOR) selon RECIST 1.1 d'administrations IT répétées de BO-112 dans des lésions hépatiques métastatiques en association avec du pembrolizumab IV
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depuis le début jusqu'à environ 8 mois
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Sécurité : événements indésirables
Délai: depuis le début jusqu'à environ 8 mois
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Nombre et proportion de sujets présentant des EIIT liés au traitement à l'étude, de grade 3 ou plus (NCI-CTCAE v 5.0)
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depuis le début jusqu'à environ 8 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de contrôle des maladies basé sur RECIST 1.1
Délai: depuis le début jusqu'à environ 8 mois
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Meilleure réponse pour CR, PR ainsi que pour une maladie stable (SD) en utilisant RECIST 1.1
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depuis le début jusqu'à environ 8 mois
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IRECIST basé sur le taux de réponse objectif
Délai: depuis le début jusqu'à environ 8 mois
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Basé sur la meilleure réponse globale utilisant RECIST modifié pour les thérapies immunitaires (iRECIST)
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depuis le début jusqu'à environ 8 mois
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Taux de contrôle des maladies basé sur iRECIST
Délai: depuis le début jusqu'à environ 8 mois
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Comprenant la meilleure réponse pour CR, PR ainsi que SD en utilisant iRECIST
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depuis le début jusqu'à environ 8 mois
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Survie sans progression
Délai: depuis le début jusqu'à environ 8 mois
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Survie sans progression (SSP)
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depuis le début jusqu'à environ 8 mois
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Taux de survie global
Délai: à 6 mois de l'inscription
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Nombre de sujets vivants à 6 mois
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à 6 mois de l'inscription
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Directeur d'études: Vanesa Pons, MD, PhD, Highlight Therapeutics
Publications et liens utiles
Publications générales
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Tumeurs par site
- Tumeurs
- Maladies intestinales
- Tumeurs gastro-intestinales
- Tumeurs du système digestif
- Maladies du système digestif
- Maladies gastro-intestinales
- Tumeurs intestinales
- Maladies rectales
- Maladies du côlon
- Tumeurs colorectales
- Agents antinéoplasiques immunologiques
- Inhibiteurs de point de contrôle immunitaire
- Agents antinéoplasiques
- Mécanismes moléculaires d'action pharmacologique
- Pembrolizumab
Autres numéros d'identification d'étude
- BOT112-02
- 2019-004624-38 (Numéro EudraCT)
- KEYNOTE-A06 (Autre identifiant: Merck Sharp & Dohme LLC)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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