Ataxie-télangiectasie : traiter le dysfonctionnement mitochondrial avec une nouvelle forme d'anaplérose (A-TC7)

L'ataxie télangiectasie (A-T) est une maladie neurodégénérative rare, génétique, progressive, limitant la vie, affectant une variété de systèmes corporels entraînant une ataxie, un déficit immunitaire, des complications respiratoires et une prédisposition au cancer. Actuellement, il n'y a pas de remède pour A-T. Au fil des ans, un certain nombre de petits essais cliniques utilisant des stéroïdes, des antioxydants et des agents anti-inflammatoires ont eu peu de succès. L'histoire naturelle de la maladie est implacable, entraînant une mort précoce. A-T génère une charge de morbidité importante pour les individus, leurs familles élargies et sur les ressources de soins de santé. Les soins palliatifs étant la seule option actuelle pour les familles, un essai de traitement pour A-T répond à un besoin non satisfait. Les données préliminaires des chercheurs fournissent des preuves convaincantes d'un dysfonctionnement mitochondrial réversible et de la mort cellulaire évitable dans les cellules de patients A-T et des effets bénéfiques de l'heptanoate (C7), le principal métabolite de la triheptanoïne. C7 corrige un défaut dans la signalisation mitochondriale du réticulum endoplasmique (ER) dans les cellules A-T et a un grand potentiel d'application dans le traitement des participants. Le C7 a été utilisé avec efficacité et sécurité au cours des 15 dernières années pour les erreurs innées du métabolisme (IEM) telles que les anomalies des acides gras à longue chaîne (LC-FAOD).

A-T est dû à un défaut génétique qui se traduit par une sérine/thréonine protéine kinase défectueuse, connue sous le nom d'ATM. Normalement, l'ATM joue un rôle central dans la protection du génome contre les dommages. Il est de plus en plus évident que l'ATM protège les cellules contre le stress oxydatif. Cette protéine est également présente à l'extérieur du noyau, où elle est activée par le stress oxydatif via un mécanisme distinct des dommages à l'ADN, ce qui explique pourquoi les antioxydants ont un rôle protecteur dans les cellules A-T en culture et dans les modèles animaux. D'après ces études et d'autres, il est évident que les anomalies mitochondriales caractérisent l'ATM et il a été suggéré que l'A-T devrait être considérée, au moins en partie, comme une maladie mitochondriale. Les enquêteurs ont ajouté de la substance à cette affirmation en montrant que les cellules déficientes en ATM (B3) sont extrêmement sensibles à l'inhibition de la glycolyse par privation de glucose, par rapport aux témoins (HBEC). Les chercheurs ont également montré cette sensibilité accrue à la privation de nutriments pour les cellules épithéliales primaires des patients et dans les cellules de patients immortalisées. Ensemble, ces données indiquent une capacité réduite des mitochondries A-T à soutenir le métabolisme énergétique et fournissent des preuves supplémentaires d'un défaut mitochondrial dans les cellules A-T. Les chercheurs ont récemment démontré que cette hypersensibilité à la privation de glucose pouvait s'expliquer par un nouveau mécanisme impliquant une signalisation défectueuse entre le RE et la mitochondrie. Les enquêteurs ont démontré que cela était dû à un assemblage défectueux du canal calcique VDAC1-GRP75-IP3R1 et à moins de points de contact ER-mitochondries, comme déterminé par microscopie électronique à transmission. Cela a entraîné à son tour une réduction de la libération de calcium du RE et moins de transfert vers les mitochondries, fournissant une preuve supplémentaire du dysfonctionnement mitochondrial dans les cellules A-T.

Les chercheurs ont sélectionné la triheptanoïne, un triglycéride à chaîne impaire moyen synthétique hautement purifié qui est catabolisé en heptanoate et peut traverser la membrane mitochondriale sans le support de carnitine. L'heptanoate libre est ensuite métabolisé par les enzymes d'oxydation des acides gras à chaîne moyenne pour produire à la fois de l'acétyl-CoA et du propionyl-CoA qui agissent comme anaplérotiques pour reconstituer le cycle du TCA et améliorer le métabolisme énergétique en fournissant du NADPH et en générant de l'ATP. Les chercheurs ont démontré que l'heptanoate corrige partiellement l'extrême sensibilité à l'inhibition de la glycolyse à la fois dans la lignée cellulaire déficiente en ATM ainsi que dans les cellules épithéliales primaires d'un patient atteint d'A-T. De manière passionnante, l'heptanoate a également corrigé tous les défauts de la signalisation ER-mitochondriale, y compris l'absorption de calcium dans les mitochondries. Sur la base de l'importance du dysfonctionnement mitochondrial dans le phénotype A-T et de nos résultats révélant une correction de la fonction mitochondriale par l'heptanoate, les chercheurs considèrent que la triheptanoïne a un excellent potentiel pour corriger de nombreux aspects du phénotype A-T, y compris le phénotype neurodégénératif progressif.

La triheptanoïne est utilisée depuis plus de 15 ans pour traiter la LC-FAOD, avec des améliorations démontrées de la fonction cardiaque et des réductions des épisodes de rhabdomyolyse. La triheptanoïne et l'heptanoate sont connus pour protéger contre la mort cellulaire dans des conditions expérimentales largement caractérisées par un stress oxydatif, comme les accidents vasculaires cérébraux et la maladie du motoneurone, la maladie du corps polyglucosan adulte, l'hémiplégie alternée de l'enfance, le déficit en transporteur de glucose-1 et les modèles murins et humains atteints d'épilepsie. . L'heptanoate protège les neurones en culture contre la mort cellulaire induite par H2O2. Collectivement, ces études démontrent que la triheptanoïne est bien tolérée et est efficace dans le traitement d'une gamme d'affections neurologiques associées à un déficit énergétique neuronal.

Critères go/no-go homogènes de la phase II à la phase III La surveillance intermédiaire du programme d'intervention dans l'essai A-T2020/01 aura lieu au moment des deux analyses intermédiaires (d'abord, lorsque la cohorte de l'étude aura terminé le traitement initial de 2 mois , et deuxièmement, après 6 mois de traitement lorsque le groupe 1 a terminé 2 mois de la dose à 35 %). Un rapport en aveugle sera présenté à l'iDSMB contenant des statistiques descriptives pertinentes des groupes, une comparaison standard entre les groupes pour les résultats primaires et secondaires, et une estimation bayésienne de la probabilité (postérieure) que chacun des trois groupes d'intervention soit supérieur pour les principaux résultats. Les informations à présenter à l'iDSMB seront convenues avec l'iDSMB avant la première réunion de l'iDSMB et seront mises à jour au moment des réunions de l'iDSMB. Les données seront présentées à l'iDSMB de manière aveugle, mais l'iDSMB peut demander des données non aveugles pour confirmer ou ratifier tout résultat intermédiaire rapporté. L'iDSMB peut cependant faire une recommandation sur l'arrêt des interventions en cours si elles s'avèrent peu prometteuses ou futiles.

Les principaux critères d'évaluation des rapports iDSMB intermédiaires sont le pourcentage de mort cellulaire induite par la privation de glucose dans la culture cellulaire et l'inversion/correction de leur profil mitochondrial anormal dans les cellules épithéliales primaires entraînant la mort cellulaire au cours de la période de traitement.

Les évaluations neurologiques cliniques des échelles secondaires aident à formuler les critères d'acceptation et d'interdiction et incluront : SARA et ICARS. SARA est un outil validé pour l'ataxie cérébelleuse, mesurant la démarche, la position, la position assise, la parole, le test de chasse aux doigts, le test doigt-nez, les mouvements alternés rapides et le test talon-tibia. Il comporte huit catégories avec un score cumulatif allant de 0 (pas d'ataxie) à 40 (ataxie la plus sévère) ; Démarche (0-8 points), Posture (0-6 points), Assis (0-4 points), Trouble de la parole (0-6 points), Course aux doigts (0-4 points), Test nez-doigt (0-4 points), Mouvement alterné rapide des mains (0-4 points), Glissade talon-tibia (0-4 points). ICARS est une échelle enregistrée sur 100 avec 19 items et 4 sous-échelles et a été utilisée dans A-T. Les troubles évalués en tant que sous-échelles dans l'ICARS sont les suivants : troubles de la posture et de la marche (7 éléments, 0-34 points), ataxie des membres (7 éléments, 0-52 points), dysarthrie (2 éléments, 0-8 points) et troubles oculomoteurs ( 3 éléments, 0-6 points). Note minimale : 0 Note maximale : 100.

déclencheurs go/no-go

go triggers Une progression transparente de la phase II à la phase III sera déclenchée selon les paramètres prédéfinis suivants ;

• Si une amélioration cliniquement ou statistiquement significative du résultat principal de l'étude est observée en combinaison avec une amélioration mesurée d'au moins ½ écart-type dans les échelles cliniques clés qui comprennent soit ;
• amélioration significative des scores totaux combinés des échelles SARA et ICARS.
• Et/ou des améliorations significatives de tous les aspects des échelles SARA et ICARS individuellement, en particulier concernant ; Améliorations de la posture et de la démarche, troubles de la parole, amélioration de la motricité fine, troubles de la motricité fine, fonctions cinétiques

No-go triggers Une progression transparente de la phase II à la phase III ne se produira pas avec les paramètres prédéfinis suivants ;

• Événements indésirables
• Si aucune amélioration cliniquement significative du résultat principal de l'étude n'est observée
• Si une amélioration cliniquement significative du résultat principal de l'étude se produit sans aucune amélioration des échelles secondaires clés, en particulier le SARA et l'ICARS.