Атаксия-телеангиэктазия: лечение митохондриальной дисфункции новой формой анаплероза (A-TC7)

Атаксия-телеангиэктазия (АТ) — это редкое, генетическое, прогрессирующее, ограничивающее жизнь, нейродегенеративное состояние, поражающее различные системы организма, приводящее к атаксии, иммунодефициту, респираторным осложнениям и предрасположенности к раку. В настоящее время нет лекарства от A-T. За прошедшие годы ряд небольших клинических испытаний с использованием стероидов, антиоксидантов и противовоспалительных средств не увенчались успехом. Естественная история болезни безжалостно ведет к ранней смерти. AT создает значительное бремя болезней для отдельных лиц, их расширенных семей и ресурсов здравоохранения. Поскольку паллиативная помощь является единственным текущим вариантом для семей, испытание лечения А-Т удовлетворяет неудовлетворенную потребность. Предварительные данные исследователей предоставляют убедительные доказательства обратимой митохондриальной дисфункции и предотвратимой гибели клеток в клетках пациентов с А-Т, а также полезных эффектов гептаноата (С7), основного метаболита тригептаноина. C7 исправляет дефект эндоплазматического ретикулума (ER)-митохондриальной передачи сигналов в AT-клетках и имеет большой потенциал для применения в лечении участников. C7 использовался с эффективностью и безопасностью в течение последних 15 лет для лечения врожденных нарушений метаболизма (IEM), таких как дефекты длинноцепочечных жирных кислот (LC-FAOD).

AT возникает из-за генетического дефекта, который приводит к дефектной серин/треониновой протеинкиназы, известной как ATM. Обычно АТМ играет центральную роль в защите генома от повреждений. Становится все более очевидным, что АТМ защищает клетки от окислительного стресса. Этот белок также присутствует вне ядра, где он активируется окислительным стрессом посредством механизма, отличного от повреждения ДНК, что объясняет, почему антиоксиданты играют защитную роль в А-Т-клетках в культуре и на животных моделях. Из этих и других исследований видно, что митохондриальные аномалии характеризуют АТМ, и было высказано предположение, что АТ следует рассматривать, по крайней мере частично, как митохондриальное заболевание. Исследователи добавили обоснованности этому утверждению, показав, что клетки с дефицитом ATM (B3) чрезвычайно чувствительны к ингибированию гликолиза путем лишения глюкозы по сравнению с контрольными клетками (HBEC). Исследователи также показали повышенную чувствительность к лишению питательных веществ первичных эпителиальных клеток пациентов и иммортализованных клеток пациентов. Вместе эти данные указывают на сниженную способность АТ-митохондрий поддерживать энергетический метаболизм и предоставляют дополнительные доказательства митохондриального дефекта в А-Т-клетках. Исследователи недавно продемонстрировали, что эта гиперчувствительность к депривации глюкозы может быть объяснена новым механизмом, включающим дефектную передачу сигналов между ER и митохондриями. Исследователи продемонстрировали, что это было вызвано дефектной сборкой кальциевого канала VDAC1-GRP75-IP3R1 и меньшим количеством точек контакта ER-митохондрий, что было определено с помощью просвечивающей электронной микроскопии. Это, в свою очередь, привело к уменьшению высвобождения кальция из ER и меньшему переносу в митохондрии, что является дополнительным доказательством митохондриальной дисфункции в AT-клетках.

Исследователи выбрали тригептаноин, высокоочищенный синтетический триглицерид с нечетной цепью, который катаболизируется до гептаноата и может проникать через митохондриальную мембрану без переносчика карнитина. Затем свободный гептаноат метаболизируется ферментами окисления жирных кислот со средней длиной цепи с образованием как ацетил-КоА, так и пропионил-КоА, которые действуют как анаплеротики, восполняя цикл трикарбоновых кислот и усиливая энергетический обмен, обеспечивая НАДФН и генерируя АТФ. Исследователи продемонстрировали, что гептаноат частично корректирует крайнюю чувствительность к ингибированию гликолиза как в АТМ-дефицитной клеточной линии, так и в первичных эпителиальных клетках пациента с А-Т. Интересно, что гептаноат также корректировал все дефекты в передаче сигналов ER-митохондриями, включая поглощение кальция митохондриями. Основываясь на важности митохондриальной дисфункции в фенотипе AT и наших результатах, показывающих коррекцию митохондриальной функции гептаноатом, исследователи считают, что тригептаноин обладает отличным потенциалом для коррекции многих аспектов фенотипа AT, включая прогрессирующий нейродегенеративный фенотип.

Тригептаноин использовался более 15 лет для лечения LC-FAOD, с продемонстрированным улучшением сердечной функции и уменьшением эпизодов рабдомиолиза. Известно, что тригептаноин и гептаноат защищают от гибели клеток в экспериментальных условиях, в значительной степени характеризующихся окислительным стрессом, таких как инсульт и заболевание двигательных нейронов, полиглюкозановое заболевание взрослых, альтернирующая гемиплегия у детей, дефицит переносчика глюкозы-1, а также мышиные модели и люди с эпилепсией. . Гептаноат защищает культивируемые нейроны от гибели клеток, вызванной перекисью водорода. В совокупности эти исследования показывают, что тригептаноин хорошо переносится и эффективен при лечении ряда неврологических состояний, связанных с дефицитом энергии нейронов.

Бесшовные критерии перехода от фазы II к фазе III. Промежуточный мониторинг программы вмешательства в исследовании A-T2020/01 будет проводиться во время двух промежуточных анализов (первый, когда группа исследования завершит первые 2 месяца лечения). , и во-вторых, после 6 месяцев лечения, когда Группа 1 завершила 2 месяца приема 35% дозы). В iDSMB будет представлен слепой отчет, содержащий соответствующую описательную статистику групп, стандартное межгрупповое сравнение первичных и вторичных результатов и байесовскую оценку (апостериорной) вероятности того, что каждая из трех групп вмешательства превосходит первичные исходы. Информация, которая должна быть представлена ​​в iDSMB, будет согласована с iDSMB до первой встречи iDSMB и будет обновлена ​​во время встреч iDSMB. Данные будут представлены в iDSMB вслепую, но iDSMB может запросить неслепые данные, чтобы подтвердить или утвердить любые сообщенные промежуточные результаты. Однако iDSMB может дать рекомендацию о прекращении текущих вмешательств, если они кажутся малообещающими или бесполезными.

Первичными конечными точками для промежуточных отчетов iDSMB являются процент гибели клеток, вызванной депривацией глюкозы в клеточной культуре, и изменение/коррекция их аномального митохондриального профиля в первичных эпителиальных клетках, что приводит к гибели клеток в течение периода лечения.

Клинические неврологические оценки по вторичным шкалам помогают сформулировать критерии «годен/не годен» и будут включать: SARA и ICARS. SARA — это проверенный инструмент для мозжечковой атаксии, измеряющий походку, позицию, положение в сидячем положении, речь, тест на погоню за пальцами, тест на нос, быстро чередующиеся движения и тест на пятку-голень. Он имеет восемь категорий с накопительным баллом от 0 (отсутствие атаксии) до 40 (самая тяжелая атаксия); Походка (0-8 баллов), Стойка (0-6 баллов), Сидение (0-4 балла), Нарушение речи (0-6 баллов), Погоня за пальцами (0-4 балла), Носо-пальцевая проба (0-4 балла). баллы), быстрое чередующееся движение рук (0-4 балла), скольжение пятка-голень (0-4 балла). ICARS - это шкала, записанная из 100 с 19 пунктами и 4 субшкалами, которая использовалась в AT. Нарушения, оцениваемые по подшкалам в рамках ICARS, включают: нарушения осанки и походки (7 баллов, 0–34 балла), атаксию конечностей (7 баллов, 0–52 балла), дизартрию (2 балла, 0–8 баллов) и глазодвигательные нарушения ( 3 пункта, 0-6 баллов). Минимальный балл: 0 Максимальный балл: 100.

триггеры "годен/нет"

триггеры go Плавный переход от фазы II к фазе III будет запущен при соблюдении следующих предустановленных параметров;

• Если наблюдается клинически или статистически значимое улучшение основного исхода исследования в сочетании с измеренным улучшением не менее чем на ½ стандартного отклонения по ключевым клиническим шкалам, которые включают:
• значительное улучшение общих комбинированных баллов по шкалам SARA и ICARS.
• И/или значительные улучшения любых аспектов шкал SARA и ICARS по отдельности, особенно в отношении; Улучшение осанки и походки, Нарушение речи, Улучшение мелкой моторики, Нарушение мелкой моторики, Кинетические функции

Запретные триггеры Плавный переход от фазы II к фазе III не будет происходить при следующих предварительно установленных параметрах;

• Неблагоприятные события
• Если не наблюдается клинически значимого улучшения основного исхода исследования
• Если клинически значимое улучшение исхода первичного исследования происходит без каких-либо улучшений по ключевым вторичным шкалам, особенно по SARA и ICARS.