운동실조-모세혈관확장증: 새로운 형태의 아나플러로증으로 미토콘드리아 기능 장애 치료 (A-TC7)
포도당 결핍으로 인한 사망에 대해 모세혈관확장실조증 환자에게서 얻은 일차 기도 상피 세포를 보호하는 트리헵타노인의 능력을 테스트하기 위한 2A/2B상 위약 대조 무작위 임상 시험
연구 설계: 병렬 그룹, 위약 대조, 12개월 동안 2개월마다 용량 증량. 계산된 칼로리 섭취량의 퍼센트(%)를 기준으로 한 복용량. 30명의 참가자가 1:1:1 비율로 무작위로 블록화되어 연령별로 계층화된 세 그룹(< 5세, 5-10세, > 10세) 중 하나로 배정됩니다. 그룹 1: 10%, 20%, 35%, 35%, 35%(위약 없음). 그룹 2: 위약, 10%, 20%, 35%, 35% 그룹 3: 위약, 위약, 10%, 20%, 35%.
1차 종점: 세포 배양에서 포도당 결핍으로 유발된 세포 사멸 백분율. 2차 종점에는 다음이 포함됩니다: 운동 실조의 평가 및 평가를 위한 척도, 국제 협동 운동 실조 등급 척도, 모세혈관확장증 신경학적 검사 척도 툴킷, 언어 평가, EyeSeeCam 평가, MRI 폐 영상, 폐 기능, 상부 호흡 미생물, 대변 미생물, 생존 및 염증 기도 상피 세포, 대식세포 및 혈청의 표현형, 혈청에서의 대사 바이오마커 발견 및 신경염 경쇄 측정.
연구 개요
상세 설명
모세혈관확장성 운동실조증(A-T)은 다양한 신체 시스템에 영향을 미치는 희귀하고 유전적이며 진행성이며 생명을 제한하는 신경퇴행성 질환으로 운동실조증, 면역 결핍, 호흡기 합병증 및 암 소인을 초래합니다. 현재 A-T에 대한 치료법은 없습니다. 수년에 걸쳐 스테로이드, 항산화제 및 항염증제를 사용한 수많은 소규모 임상 실험은 거의 성공하지 못했습니다. 질병의 자연사는 가차 없이 조기 사망으로 이어집니다. A-T는 개인, 확대 가족 및 의료 자원에 상당한 질병 부담을 발생시킵니다. 완화 치료가 현재 가족을 위한 유일한 옵션인 상황에서 A-T 치료 시험은 충족되지 않은 요구를 충족합니다. 조사관의 예비 데이터는 A-T 환자 세포에서 가역적 미토콘드리아 기능 장애 및 예방 가능한 세포 사멸과 트리헵타노인의 주요 대사산물인 헵타노에이트(C7)의 유익한 효과에 대한 설득력 있는 증거를 제공합니다. C7은 A-T 세포에서 소포체(ER)-미토콘드리아 신호 전달의 결함을 수정하고 참가자 치료에 적용할 수 있는 큰 잠재력을 가지고 있습니다. C7은 장쇄 지방산 결함(LC-FAOD)과 같은 선천성 대사 오류(IEM)에 대해 지난 15년 동안 효능과 안전성을 가지고 활용되었습니다.
A-T는 ATM으로 알려진 결함이 있는 세린/트레오닌 단백질 키나아제를 초래하는 유전적 결함 때문입니다. 일반적으로 ATM은 손상으로부터 게놈을 보호하는 데 중심적인 역할을 합니다. ATM이 산화 스트레스로부터 세포를 보호한다는 것이 점차 분명해지고 있습니다. 이 단백질은 또한 핵 외부에 존재하며 DNA 손상과는 별도의 메커니즘을 통해 산화 스트레스에 의해 활성화되어 항산화제가 배양 및 동물 모델에서 A-T 세포에서 보호 역할을 하는 이유를 설명합니다. 이러한 연구 및 기타 연구에서 미토콘드리아 이상은 ATM의 특징이며 A-T는 적어도 부분적으로는 미토콘드리아 질병으로 간주되어야 한다는 것이 분명합니다. 연구자들은 ATM 결핍(B3) 세포가 대조군(HBEC)과 비교하여 포도당 결핍에 의한 해당 작용의 억제에 절묘하게 민감하다는 것을 보여줌으로써 그 주장에 실체를 추가했습니다. 연구자들은 또한 환자의 일차 상피 세포와 불멸화 환자 세포의 영양 결핍에 대한 민감도가 증가했음을 보여주었습니다. 함께 이러한 데이터는 에너지 대사를 지원하고 A-T 세포의 미토콘드리아 결함에 대한 추가 증거를 제공하기 위해 A-T 미토콘드리아의 감소된 용량을 가리킵니다. 조사자들은 최근 포도당 결핍에 대한 이러한 과민성이 ER과 미토콘드리아 사이의 결함 있는 신호 전달과 관련된 새로운 메커니즘으로 설명될 수 있음을 입증했습니다. 연구자들은 이것이 VDAC1-GRP75-IP3R1 칼슘 채널의 조립 결함과 투과 전자 현미경으로 측정한 ER-미토콘드리아 접촉점이 적기 때문에 발생했음을 입증했습니다. 이것은 결과적으로 ER에서 칼슘 방출이 감소하고 미토콘드리아로의 이동이 줄어들어 A-T 세포의 미토콘드리아 기능 장애에 대한 추가 증거를 제공합니다.
연구자들은 헵타노에이트로 이화되고 카르니틴 운반체 없이 미토콘드리아 막을 통과할 수 있는 고도로 정제된 합성 중간 홀수쇄 트리글리세리드인 트리헵타노인을 선택했습니다. 그런 다음 자유 헵타노에이트는 중쇄 지방산 산화 효소에 의해 대사되어 아세틸 CoA와 프로피오닐 CoA를 모두 생성합니다. 이 아세틸 CoA는 TCA 주기를 보충하고 NADPH를 제공하고 ATP를 생성하여 에너지 대사를 향상시키는 보충 역할을 합니다. 연구자들은 헵타노에이트가 ATM 결핍 세포주와 A-T 환자의 1차 상피 세포 모두에서 해당작용 억제에 대한 극도의 민감성을 부분적으로 교정한다는 것을 입증했습니다. 흥미롭게도, 헵타노에이트는 또한 미토콘드리아로의 칼슘 섭취를 포함하여 ER-미토콘드리아 신호 전달의 모든 결함을 수정했습니다. A-T 표현형에서 미토콘드리아 기능 장애의 중요성과 헵타노에이트에 의한 미토콘드리아 기능 교정을 밝힌 우리의 결과에 기초하여, 연구원들은 트리헵타노인이 진행성 신경퇴행성 표현형을 포함하여 A-T 표현형의 많은 측면을 교정하는 데 탁월한 잠재력을 가지고 있다고 생각합니다.
트리헵타노인은 LC-FAOD를 치료하기 위해 15년 이상 사용되어 왔으며 심장 기능의 개선과 횡문근 융해증 에피소드의 감소가 입증되었습니다. 트리헵타노인과 헵타노에이트는 주로 뇌졸중 및 운동 신경 질환, 성인 폴리글루코산 신체 질환, 어린 시절의 교대 편마비, 포도당-1 수송체 결핍, 간질이 있는 마우스 모델 및 인간과 같은 산화 스트레스를 특징으로 하는 실험 조건에서 세포 사멸을 방지하는 것으로 알려져 있습니다. . Heptanoate는 H2O2로 유도된 세포 사멸로부터 배양된 뉴런을 보호합니다. 총체적으로 이러한 연구는 트리헵타노인이 내약성이 우수하고 신경 에너지 결핍과 관련된 다양한 신경학적 상태를 치료하는 데 효과적이라는 것을 보여줍니다.
2상에서 3상 go/no-go 기준에 대한 완벽한 단계 A-T2020/01 시험의 개입 프로그램에 대한 중간 모니터링은 두 개의 중간 분석 시점에 발생합니다(첫 번째, 연구 코호트가 초기 2개월 치료를 완료했을 때). , 둘째, 그룹 1이 35% 용량의 2개월을 완료했을 때 6개월 치료 후). 맹검 보고서는 그룹의 관련 기술 통계, 1차 및 2차 결과에 대한 표준 그룹 간 비교, 세 개입 그룹 각각이 더 우수할 (사후) 확률의 베이지안 추정을 포함하는 iDSMB에 제공됩니다. 주요 결과. iDSMB에 제출할 정보는 첫 번째 iDSMB 회의 전에 iDSMB와 합의되며 iDSMB 회의 시 업데이트됩니다. 데이터는 맹검 방식으로 iDSMB에 제공되지만 iDSMB는 보고된 중간 결과를 확인하거나 비준하기 위해 맹검되지 않은 데이터를 요청할 수 있습니다. 그러나 iDSMB는 약속이 낮거나 무익한 경우 현재 개입을 중단하도록 권장할 수 있습니다.
중간 iDSMB 보고서의 1차 종점은 세포 배양에서 포도당 결핍으로 유도된 세포 사멸 백분율 및 치료 기간 동안 세포 사멸을 초래하는 1차 상피 세포에서 비정상적인 미토콘드리아 프로필의 역전/교정입니다.
2차 척도 임상 신경학적 평가는 go/no-go 기준을 공식화하는 데 도움이 되며 SARA 및 ICARS를 포함합니다. SARA는 보행, 자세, 앉기, 말하기, 손가락 추격 테스트, 손가락 코 테스트, 빠른 교대 동작 및 발뒤꿈치 정강이 테스트를 측정하는 검증된 소뇌 운동 실조증 도구입니다. 여기에는 0(운동실조 없음)에서 40(가장 심한 운동실조)까지 누적 점수가 있는 8개의 범주가 있습니다. 보행(0-8점), 자세(0-6점), 앉기(0-4점), 언어 장애(0-6점), 손가락 추적(0-4점), 코-손가락 검사(0-4점) 포인트), 빠른 손 교대 동작(0-4포인트), 힐 정강이 슬라이드(0-4포인트). ICARS는 19개 항목과 4개의 하위 척도로 100점 만점에 기록된 척도로 A-T에서 사용되었습니다. ICARS 내에서 하위 척도로 평가되는 장애는 자세 및 보행 장애(7개 항목, 0-34점), 사지 운동 실조(7개 항목, 0-52점), 구음 장애(2개 항목, 0-8점) 및 안구 운동 장애( 3개 항목, 0~6점). 최소 점수: 0 최대 점수: 100.
go/no-go 트리거
go 트리거 2단계에서 3단계로의 원활한 진행은 다음 사전 설정 매개변수에 따라 트리거됩니다.
- 다음 중 하나를 포함하는 주요 임상 척도에서 최소 ½ 표준 편차의 측정된 개선과 함께 1차 연구 결과에서 임상적으로 또는 통계적으로 유의미한 개선이 관찰되는 경우;
- SARA 및 ICARS 척도에서 총 합산 점수가 크게 향상되었습니다.
- 및/또는 SARA 및 ICARS 척도의 모든 측면, 특히 다음에 대한 상당한 개선; 자세 및 보행 개선, 언어 장애, 미세 운동 능력 향상, 미세 운동 장애, 운동 기능
No-go 트리거 2단계에서 3단계로의 원활한 진행은 다음과 같은 사전 설정 매개변수에서 발생하지 않습니다.
- 부작용
- 1차 연구 결과에서 임상적으로 유의한 개선이 관찰되지 않는 경우
- 주요 2차 척도, 특히 SARA 및 ICARS의 개선 없이 1차 연구 결과에서 임상적으로 유의미한 개선이 발생하는 경우.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Queensland
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Brisbane, Queensland, 호주, 4001
- Queensland Children's Hospital
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 어린이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- A-T로 확진된 성별, 연령의 환자,
- 연구 절차를 수행할 수 있는 환자,
- 해당 기간 동안 프로토콜을 준수할 수 있고 현지 규정에 따라 부모/법적 보호자 또는 성인 참가자가 서명하고 날짜를 기입한 정보에 입각한 환자 동의 및 동의를 제공하는 가족.
제외 기준:
- 부모/법적 보호자가 동의를 제공할 수 없는 환자
- 연구 등록 전 3개월 또는 5 반감기 중 더 긴 기간 내에 연구 의약품을 사용하는 다른 무작위 임상 개입 시험에 참여한 환자
- PI가 참가자의 안전한 참여에 영향을 미칠 것으로 간주하는 라벨 중재 또는 영양 보충제를 제거합니다.
- 연구 기간 동안 임신을 계획하는 임신 및/또는 수유 중인 환자. 성적으로 활동적인 남성 및 여성 참가자는 피임법을 사용해야 합니다.
- 췌장 기능 부전으로 인한 장내 흡수 장애
- 간 효소(알라닌 아미노전이효소[ALT]/아스파르테이트 아미노전이효소[AST]) 또는 총 빌리루빈 > 스크리닝 시 정상 상한치의 2배.
- 추정 사구체 여과율(eGFR) < 30 mL/min/1.73m2로 정의되는 신부전 상영관 방문 시.
- PI 평가에서 참가자의 안전한 참여에 영향을 미칠 수 있는 동반 질환(예: 치료가 필요한 활동성 암)
- 경구 섭취 시 피험자를 흡인 위험에 빠뜨리는 연하곤란의 증거.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 건강 서비스 연구
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 네 배로
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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다른: 그룹 1: 트리헵타노인 및 위약 없음
병렬 그룹, 위약 대조, 12개월 동안 2개월마다 용량 증량. 계산된 칼로리 섭취량의 퍼센트(%)를 기준으로 한 복용량. 30명의 참가자가 1:1:1 비율로 블록에서 무작위로 세 그룹 중 하나로 배정됩니다. 그룹 1: 10%, 20%, 35%, 35%, 35%(위약 없음). 그룹 2: 위약, 10%, 20%, 35%, 35% 그룹 3: 위약, 위약, 10%, 20%, 35% |
트리헵타노인은 헵타노에이트로 분해되는 고도로 정제된 합성 중간 홀수 사슬 트리글리세리드입니다.
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다른: 그룹 2: 위약 및 트리헵타노인
병렬 그룹, 위약 대조, 12개월 동안 2개월마다 용량 증량. 계산된 칼로리 섭취량의 퍼센트(%)를 기준으로 한 복용량. 30명의 참가자가 1:1:1 비율로 블록에서 무작위로 세 그룹 중 하나로 배정됩니다. 그룹 1: 10%, 20%, 35%, 35%, 35%(위약 없음). 그룹 2: 위약, 10%, 20%, 35%, 35% 그룹 3: 위약, 위약, 10%, 20%, 35% |
트리헵타노인은 헵타노에이트로 분해되는 고도로 정제된 합성 중간 홀수 사슬 트리글리세리드입니다.
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다른: 그룹 3: 위약, 위약 및 트리헵타노인
병렬 그룹, 위약 대조, 12개월 동안 2개월마다 용량 증량. 계산된 칼로리 섭취량의 퍼센트(%)를 기준으로 한 복용량. 30명의 참가자가 1:1:1 비율로 블록에서 무작위로 세 그룹 중 하나로 배정됩니다. 그룹 1: 10%, 20%, 35%, 35%, 35%(위약 없음). 그룹 2: 위약, 10%, 20%, 35%, 35% 그룹 3: 위약, 위약, 10%, 20%, 35% |
트리헵타노인은 헵타노에이트로 분해되는 고도로 정제된 합성 중간 홀수 사슬 트리글리세리드입니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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포도당 결핍 상태에서 비강 상피 세포 생존.
기간: 1일차, 기준선 측정
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침지된 상피 배양은 트리헵타노인 처리가 세포 사멸, 미토콘드리아 기능 및 신호 전달에 미치는 영향을 결정하기 위해 2주 이내에 수행된 위에서 설명한 분석 및 클리닉 방문 시마다 확립될 것입니다.
1차 결과 변수는 세포 배양에서 포도당 결핍으로 유발된 세포 사멸 백분율입니다.
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1일차, 기준선 측정
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포도당 결핍 상태에서 비강 상피 세포 생존.
기간: 60일차, 1일차 기준선 측정으로부터의 효과/변화 평가
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침지된 상피 배양은 트리헵타노인 처리가 세포 사멸, 미토콘드리아 기능 및 신호 전달에 미치는 영향을 결정하기 위해 2주 이내에 수행된 위에서 설명한 분석 및 클리닉 방문 시마다 확립될 것입니다.
1차 결과 변수는 세포 배양에서 포도당 결핍으로 유발된 세포 사멸 백분율입니다.
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60일차, 1일차 기준선 측정으로부터의 효과/변화 평가
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포도당 결핍 상태에서 비강 상피 세포 생존.
기간: 120일, 60일 기준 측정으로부터의 효과/변화의 평가
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침지된 상피 배양은 트리헵타노인 처리가 세포 사멸, 미토콘드리아 기능 및 신호 전달에 미치는 영향을 결정하기 위해 2주 이내에 수행된 위에서 설명한 분석 및 클리닉 방문 시마다 확립될 것입니다.
1차 결과 변수는 세포 배양에서 포도당 결핍으로 유발된 세포 사멸 백분율입니다.
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120일, 60일 기준 측정으로부터의 효과/변화의 평가
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포도당 결핍 상태에서 비강 상피 세포 생존.
기간: 180일, 120일 기준선 측정으로부터의 효과/변화의 평가
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침지된 상피 배양은 트리헵타노인 처리가 세포 사멸, 미토콘드리아 기능 및 신호 전달에 미치는 영향을 결정하기 위해 2주 이내에 수행된 위에서 설명한 분석 및 클리닉 방문 시마다 확립될 것입니다.
1차 결과 변수는 세포 배양에서 포도당 결핍으로 유발된 세포 사멸 백분율입니다.
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180일, 120일 기준선 측정으로부터의 효과/변화의 평가
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포도당 결핍 상태에서 비강 상피 세포 생존.
기간: 240일, 180일 기준 측정으로부터의 효과/변화의 평가
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침지된 상피 배양은 트리헵타노인 처리가 세포 사멸, 미토콘드리아 기능 및 신호 전달에 미치는 영향을 결정하기 위해 2주 이내에 수행된 위에서 설명한 분석 및 클리닉 방문 시마다 확립될 것입니다.
1차 결과 변수는 세포 배양에서 포도당 결핍으로 유발된 세포 사멸 백분율입니다.
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240일, 180일 기준 측정으로부터의 효과/변화의 평가
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포도당 결핍 상태에서 비강 상피 세포 생존.
기간: 300일차, 240일차 기준선 측정으로부터의 효과/변화 평가
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침지된 상피 배양은 트리헵타노인 처리가 세포 사멸, 미토콘드리아 기능 및 신호 전달에 미치는 영향을 결정하기 위해 2주 이내에 수행된 위에서 설명한 분석 및 클리닉 방문 시마다 확립될 것입니다.
1차 결과 변수는 세포 배양에서 포도당 결핍으로 유발된 세포 사멸 백분율입니다.
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300일차, 240일차 기준선 측정으로부터의 효과/변화 평가
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포도당 결핍 상태에서 비강 상피 세포 생존.
기간: 360일, 300일 기준선 측정으로부터의 효과/변화 평가
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침지된 상피 배양은 트리헵타노인 처리가 세포 사멸, 미토콘드리아 기능 및 신호 전달에 미치는 영향을 결정하기 위해 2주 이내에 수행된 위에서 설명한 분석 및 클리닉 방문 시마다 확립될 것입니다.
1차 결과 변수는 세포 배양에서 포도당 결핍으로 유발된 세포 사멸 백분율입니다.
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360일, 300일 기준선 측정으로부터의 효과/변화 평가
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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운동 실조의 평가 및 평가를 위한 척도
기간: 1일차, 120일차, 240일차, 360일차
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운동 실조의 평가 및 평가를 위한 척도는 보행(척도 0-8), 자세(척도 0-6), 앉기(척도 0-4), 말하기(척도 0-6), 손가락 추적을 측정하는 검증된 소뇌 운동 실조증 도구입니다. 검사 척도 0-4), 손가락 코 검사(척도 0-4), 빠른 교대 동작(척도 0-4) 및 발뒤꿈치 정강이 검사(척도 0-4).
0은 정상적인 기능을 나타내며, 척도 영역의 증가하는 숫자는 측정된 작업에서 어려움이 증가했음을 나타냅니다.
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1일차, 120일차, 240일차, 360일차
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국제 협동 운동 실조증 평가 척도
기간: 1일차, 120일차, 240일차, 360일차
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International Cooperative Ataxia Rating Scale은 19개 항목과 4개의 하위 척도로 100점 만점에 기록된 척도로 A-T에서 사용되어 왔습니다.
0은 정상 기능을 나타내고 척도 영역의 증가하는 숫자는 측정된 작업의 어려움이 증가했음을 나타냅니다.
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1일차, 120일차, 240일차, 360일차
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언어 병리학 평가
기간: 1일차, 120일차, 240일차, 360일차
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음성 인식 및 명료도는 표준화된 도구를 사용하여 정의됩니다.
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1일차, 120일차, 240일차, 360일차
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안과 평가
기간: 1일차, 120일차, 240일차, 360일차
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EyeSeeCam 시스템은 단속성 잠복기, 고정 안정성, 시운동성 안진 및 전정-안구 반사 반응을 평가하기 위해 안구 운동의 보정된 기록 및 정량화된 분석을 획득하고 안구 결맞음 단층 촬영 스캔은 망막 신경 섬유층의 상세한 이미지를 제공합니다.
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1일차, 120일차, 240일차, 360일차
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MRI 폐 영상
기간: 1일차 및 360일차에 적합한 참가자로 수행
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Radial Acquisition 및 Volumetric Interpolated Breath-hold Examination을 통한 Pointwise Encoding Time Reduction을 포함하는 초단파 에코 시간 시퀀스가 포함된 MRI는 폐 구조를 정의하고 확산 가중 이미징을 통해 염증성 폐 변화를 추정합니다.
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1일차 및 360일차에 적합한 참가자로 수행
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폐활량계 폐활량(리터)
기간: 1일차, 120일차, 240일차, 360일차
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폐 기능은 테스트를 수행할 수 있는 사람의 기존 폐활량계를 사용하여 측정됩니다.
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1일차, 120일차, 240일차, 360일차
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폐활량계 강제 폐활량(리터)
기간: 1일차, 120일차, 240일차, 360일차
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폐 기능은 테스트를 수행할 수 있는 사람의 기존 폐활량계를 사용하여 측정됩니다.
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1일차, 120일차, 240일차, 360일차
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폐활량계 1초간 강제 호기량(리터)
기간: 1일차, 120일차, 240일차, 360일차
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폐 기능은 테스트를 수행할 수 있는 사람의 기존 폐활량계를 사용하여 측정됩니다.
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1일차, 120일차, 240일차, 360일차
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폐활량 측정 최대 호기 유량(L.min-1)
기간: 1일차, 120일차, 240일차, 360일차
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폐 기능은 테스트를 수행할 수 있는 사람의 기존 폐활량계를 사용하여 측정됩니다.
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1일차, 120일차, 240일차, 360일차
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상부 호흡기 마이크로바이옴
기간: 1일차, 60일차, 120일차, 180일차, 240일차, 300일차, 360일차
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Qiagen DNA 분리 키트를 통한 DNA 추출 및 시퀀싱 후 16S rRNA 시퀀싱16S rRNA 시퀀싱
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1일차, 60일차, 120일차, 180일차, 240일차, 300일차, 360일차
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대변 마이크로바이옴
기간: 1일차, 60일차, 120일차, 180일차, 240일차, 300일차, 360일차
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Qiagen DNA 분리 키트를 통한 DNA 추출 및 시퀀싱 후 16S rRNA 시퀀싱16S rRNA 시퀀싱을 통해 분변 미생물 구성을 확인합니다.
단쇄 지방산 및 기타 대사산물에 대한 1D 1H NMR 분광법 및 가스 크로마토그래피.
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1일차, 60일차, 120일차, 180일차, 240일차, 300일차, 360일차
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장 투과성
기간: 1일차, 60일차, 120일차, 180일차, 240일차, 300일차, 360일차
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표준 ELISA 검정에 의한 지질다당류, 지질다당류 결합 단백질 및 조눌린 분석.
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1일차, 60일차, 120일차, 180일차, 240일차, 300일차, 360일차
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기타 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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기도 상피 세포, 대식세포 및 혈청의 생존 및 염증 표현형
기간: 1일차, 60일차, 120일차, 180일차, 240일차, 300일차, 360일차
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전염증성 사이토카인 IL-8(g/ml) 및 TNF-α(g/ml) 및 인플라마좀 의존성 사이토카인 IL-β(g/ml)의 감소된 수준은 상피 세포 배양 및 대식세포의 상청액에서 분석됩니다. 그리고 혈청에서.
모두 제조업체의 프로토콜(Perkin Elmer, MA, USA)에 따라 AlphaLISA를 통해 정량화됩니다.
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1일차, 60일차, 120일차, 180일차, 240일차, 300일차, 360일차
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혈청 대사 바이오마커
기간: 1일차, 60일차, 120일차, 180일차, 240일차, 300일차, 360일차
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독립 연구 코호트에 대해 검증된 참가자의 후보 소분자 바이오마커를 식별하기 위한 SWATH-MS 기반 방법.
소분자는 단백질의 유기 용매 침전에 이어 고체상 추출 및/또는 여과에 의해 혈청에서 풍부해질 것입니다.
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1일차, 60일차, 120일차, 180일차, 240일차, 300일차, 360일차
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공기 변위 체적 측정법
기간: 1일차, 60일차, 120일차, 180일차, 240일차, 300일차, 360일차
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BOD POD는 체적을 측정하는 데 사용되는 장치로 체지방량과 제지방량을 결정하기 위해 신뢰할 수 있고 재현 가능한 결과를 제공합니다.
BOD POD는 빠르고 안전하며 비침습적이며 성인 및 소아 인구 모두에서 사용할 수 있습니다.
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1일차, 60일차, 120일차, 180일차, 240일차, 300일차, 360일차
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삶의 질 측정
기간: 1일차, 60일차, 120일차, 180일차, 240일차, 300일차, 360일차
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소아 부작용 설문지는 인지(6개 항목), 운동(4개 항목), 행동(3개 항목), 일반 신경(4개 항목) 및 체중(2개 항목) 부작용의 5개 하위 척도로 구성된 19개 항목 측정입니다. .
조사관은 설문지에 위장통, 위산역류, 구토, 설사, 변비 등 위장관 부작용 5개 항목을 추가할 예정이다.
척도는 0에서 96까지 기록될 것입니다. 0은 정상 기능을 나타내고, 척도 영역의 증가하는 숫자는 측정된 작업에서 어려움이 증가했음을 나타냅니다.
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1일차, 60일차, 120일차, 180일차, 240일차, 300일차, 360일차
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신경필라멘트 경쇄
기간: 1일차, 60일차, 120일차, 180일차, 240일차, 300일차, 360일차
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신경필라멘트 경쇄는 HD-1 플랫폼(GBIO)에서 단일 분자(Simoa) 어레이 방법 및 Simoa NF-light 분석(Quanterix, MA, US)을 사용하여 정량화됩니다.
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1일차, 60일차, 120일차, 180일차, 240일차, 300일차, 360일차
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영양 평가
기간: 1일차, 60일차, 120일차, 180일차, 240일차, 300일차, 360일차
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사용되는 표준화된 도구에는 단순화된 영양식 식욕 설문지, 체중 및 키와 같은 검증된 식이 기록 도구가 포함됩니다.
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1일차, 60일차, 120일차, 180일차, 240일차, 300일차, 360일차
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체질량 지수(kg/m^2)
기간: 1일차, 60일차, 120일차, 180일차, 240일차, 300일차, 360일차
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무게(kg) / [신장(m)]2
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1일차, 60일차, 120일차, 180일차, 240일차, 300일차, 360일차
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휴식 에너지 소비
기간: 1일차, 60일차, 120일차, 180일차, 240일차, 300일차, 360일차
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휴식 에너지 소비는 Harris-Benedict 방정식(칼로리/일)을 사용하여 계산됩니다. 남성: (66.5 + 13.8 X 체중) + (5.0 X 신장) - (6.8 X 연령) 여성: (665.1 + 9.6 X 체중) + (1.8 X 신장) - (4.7 X 연령) 체중(kg), 신장(cm), 나이 |
1일차, 60일차, 120일차, 180일차, 240일차, 300일차, 360일차
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2단계부터 3단계까지 원활한 go/no-go 기준
기간: 임시 독립적인 데이터 안전 관리 위원회 분석 Day 180 및 Day 240
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A-T2020/01 스탠딩 플랫폼 시험은 AT에 대한 유망한 치료법을 신속하게 평가하고 2상에서 3상 연구로 원활하게 전환할 수 있는 리소스를 제공합니다.
초기에 플랫폼은 2상 IIA/IIB 연구를 지원하지만, 평가 중인 새로운 개입이 효과적인 것으로 간주되면 이 2상/IIB상 연구에서 3상으로 원활하게 이동할 계획입니다.
3상 시험으로의 이동은 3상 동안 성공적인 개입 확률에 대해 미리 정의된 임계값에 따라 안내되며, 이는 3상 임상시험을 계획할 때 설정되고 중추적 연구를 위해 규제 당국이 동의할 것입니다.
3상으로의 원활한 전환이 가능하다고 판단되면 시험 조사관과 시험 통계 팀은 iDSMB 및 TSC에 3상 제안을 제공하고 iDSMB 및 TSC에서 승인한 경우 결정된 목표 수에 대한 추가 모집은 다음과 같습니다. 맡다.
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임시 독립적인 데이터 안전 관리 위원회 분석 Day 180 및 Day 240
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: David Coman, MBBS FRACP, Queensland Children's Hospital
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Roe CR, Mochel F. Anaplerotic diet therapy in inherited metabolic disease: therapeutic potential. J Inherit Metab Dis. 2006 Apr-Jun;29(2-3):332-40. doi: 10.1007/s10545-006-0290-3.
- Guo Z, Kozlov S, Lavin MF, Person MD, Paull TT. ATM activation by oxidative stress. Science. 2010 Oct 22;330(6003):517-21. doi: 10.1126/science.1192912.
- Zannolli R, Buoni S, Betti G, Salvucci S, Plebani A, Soresina A, Pietrogrande MC, Martino S, Leuzzi V, Finocchi A, Micheli R, Rossi LN, Brusco A, Misiani F, Fois A, Hayek J, Kelly C, Chessa L. A randomized trial of oral betamethasone to reduce ataxia symptoms in ataxia telangiectasia. Mov Disord. 2012 Sep 1;27(10):1312-6. doi: 10.1002/mds.25126. Epub 2012 Aug 23.
- Gueven N, Luff J, Peng C, Hosokawa K, Bottle SE, Lavin MF. Dramatic extension of tumor latency and correction of neurobehavioral phenotype in Atm-mutant mice with a nitroxide antioxidant. Free Radic Biol Med. 2006 Sep 15;41(6):992-1000. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2006.06.018. Epub 2006 Jul 4.
- Valentin-Vega YA, Maclean KH, Tait-Mulder J, Milasta S, Steeves M, Dorsey FC, Cleveland JL, Green DR, Kastan MB. Mitochondrial dysfunction in ataxia-telangiectasia. Blood. 2012 Feb 9;119(6):1490-500. doi: 10.1182/blood-2011-08-373639. Epub 2011 Dec 5.
- Gillingham MB, Heitner SB, Martin J, Rose S, Goldstein A, El-Gharbawy AH, Deward S, Lasarev MR, Pollaro J, DeLany JP, Burchill LJ, Goodpaster B, Shoemaker J, Matern D, Harding CO, Vockley J. Triheptanoin versus trioctanoin for long-chain fatty acid oxidation disorders: a double blinded, randomized controlled trial. J Inherit Metab Dis. 2017 Nov;40(6):831-843. doi: 10.1007/s10545-017-0085-8. Epub 2017 Sep 4.
- Roe CR, Brunengraber H. Anaplerotic treatment of long-chain fat oxidation disorders with triheptanoin: Review of 15 years Experience. Mol Genet Metab. 2015 Dec;116(4):260-8. doi: 10.1016/j.ymgme.2015.10.005. Epub 2015 Oct 24.
- Schiffmann R, Wallace ME, Rinaldi D, Ledoux I, Luton MP, Coleman S, Akman HO, Martin K, Hogrel JY, Blankenship D, Turner J, Mochel F. A double-blind, placebo-controlled trial of triheptanoin in adult polyglucosan body disease and open-label, long-term outcome. J Inherit Metab Dis. 2018 Sep;41(5):877-883. doi: 10.1007/s10545-017-0103-x. Epub 2017 Nov 6.
- Hainque E, Caillet S, Leroy S, Flamand-Roze C, Adanyeguh I, Charbonnier-Beaupel F, Retail M, Le Toullec B, Atencio M, Rivaud-Pechoux S, Brochard V, Habarou F, Ottolenghi C, Cormier F, Meneret A, Ruiz M, Doulazmi M, Roubergue A, Corvol JC, Vidailhet M, Mochel F, Roze E. A randomized, controlled, double-blind, crossover trial of triheptanoin in alternating hemiplegia of childhood. Orphanet J Rare Dis. 2017 Oct 2;12(1):160. doi: 10.1186/s13023-017-0713-2.
- Hainque E, Gras D, Meneret A, Atencio M, Luton MP, Barbier M, Doulazmi M, Habarou F, Ottolenghi C, Roze E, Mochel F. Long-term follow-up in an open-label trial of triheptanoin in GLUT1 deficiency syndrome: a sustained dramatic effect. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2019 Nov;90(11):1291-1293. doi: 10.1136/jnnp-2018-320283. Epub 2019 Apr 4. No abstract available.
- Hadera MG, Smeland OB, McDonald TS, Tan KN, Sonnewald U, Borges K. Triheptanoin partially restores levels of tricarboxylic acid cycle intermediates in the mouse pilocarpine model of epilepsy. J Neurochem. 2014 Apr;129(1):107-19. doi: 10.1111/jnc.12610. Epub 2013 Dec 2.
- Hadera MG, McDonald T, Smeland OB, Meisingset TW, Eloqayli H, Jaradat S, Borges K, Sonnewald U. Modification of Astrocyte Metabolism as an Approach to the Treatment of Epilepsy: Triheptanoin and Acetyl-L-Carnitine. Neurochem Res. 2016 Feb;41(1-2):86-95. doi: 10.1007/s11064-015-1728-5. Epub 2015 Oct 3.
- Yeo AJ, Henningham A, Fantino E, Galbraith S, Krause L, Wainwright CE, Sly PD, Lavin MF. Increased susceptibility of airway epithelial cells from ataxia-telangiectasia to S. pneumoniae infection due to oxidative damage and impaired innate immunity. Sci Rep. 2019 Feb 22;9(1):2627. doi: 10.1038/s41598-019-38901-3. Erratum In: Sci Rep. 2020 Jul 24;10(1):12742.
- McGrath-Morrow SA, Collaco JM, Detrick B, Lederman HM. Serum Interleukin-6 Levels and Pulmonary Function in Ataxia-Telangiectasia. J Pediatr. 2016 Apr;171:256-61.e1. doi: 10.1016/j.jpeds.2016.01.002. Epub 2016 Feb 2.
- McGrath-Morrow SA, Ndeh R, Collaco JM, Rothblum-Oviatt C, Wright J, O'Reilly MA, Singer BD, Lederman HM. Inflammation and transcriptional responses of peripheral blood mononuclear cells in classic ataxia telangiectasia. PLoS One. 2018 Dec 26;13(12):e0209496. doi: 10.1371/journal.pone.0209496. eCollection 2018.
- Ross LJ, Capra S, Baguley B, Sinclair K, Munro K, Lewindon P, Lavin M. Nutritional status of patients with ataxia-telangiectasia: A case for early and ongoing nutrition support and intervention. J Paediatr Child Health. 2015 Aug;51(8):802-7. doi: 10.1111/jpc.12828. Epub 2015 Feb 6.
- Morita DA, Glauser TA, Modi AC. Development and validation of the Pediatric Epilepsy Side Effects Questionnaire. Neurology. 2012 Sep 18;79(12):1252-8. doi: 10.1212/WNL.0b013e3182635b87. Epub 2012 Aug 8.
- Yeo AJ, Chong KL, Gatei M, Zou D, Stewart R, Withey S, Wolvetang E, Parton RG, Brown AD, Kastan MB, Coman D, Lavin MF. Impaired endoplasmic reticulum-mitochondrial signaling in ataxia-telangiectasia. iScience. 2020 Dec 23;24(1):101972. doi: 10.1016/j.isci.2020.101972. eCollection 2021 Jan 22.
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