Ataxia-telangiectasia: Behandling af mitokondriel dysfunktion med en ny form for anaplerose (A-TC7)

Ataxia Telangiectasia (A-T) er en sjælden, genetisk, progressiv, livsbegrænsende, neurodegenerativ tilstand, der påvirker en række kropssystemer, hvilket resulterer i ataksi, immundefekt, respiratoriske komplikationer og en disposition for kræft. I øjeblikket er der ingen kur mod A-T. Gennem årene har en række små kliniske forsøg med steroider, antioxidanter og antiinflammatoriske midler haft ringe succes. Sygdommens naturhistorie er ubarmhjertig og fører til tidlig død. A-T genererer en betydelig sygdomsbyrde for individerne, deres udvidede familier og på sundhedsvæsenets ressourcer. Da palliativ pleje er den eneste aktuelle mulighed for familier, opfylder et behandlingsforsøg for A-T et udækket behov. Efterforskernes foreløbige data giver overbevisende beviser for reversibel mitokondriel dysfunktion og forebyggelig celledød i A-T patientceller og de gavnlige virkninger af heptanoat (C7), den primære metabolit af triheptanoin. C7 korrigerer en defekt i endoplasmatisk retikulum (ER)-mitokondriel signalering i A-T-celler og har et stort potentiale for anvendelse i behandling af deltagere. C7 er blevet brugt med effektivitet og sikkerhed over de sidste 15 år til medfødte metabolismefejl (IEM) såsom langkædede fedtsyredefekter (LC-FAOD).

A-T skyldes en genetisk defekt, der resulterer i en defekt serin/threonin-proteinkinase, kendt som ATM. Normalt spiller ATM en central rolle i at beskytte genomet mod skader. Det bliver mere og mere tydeligt, at ATM beskytter celler mod oxidativt stress. Dette protein er også til stede uden for kernen, hvor det aktiveres af oxidativt stress gennem en separat mekanisme fra DNA-skade, hvilket giver en forklaring på, hvorfor antioxidanter har en beskyttende rolle i A-T-celler i kultur og i dyremodeller. Fra disse og andre undersøgelser er det tydeligt, at mitokondrielle abnormiteter karakteriserer ATM, og det er blevet foreslået, at A-T bør betragtes, i det mindste delvist, som en mitokondriel sygdom. Efterforskerne har tilføjet substans til denne påstand ved at vise, at ATM-deficiente (B3) celler er udsøgt følsomme over for inhibering af glykolyse ved glucosemangel sammenlignet med kontroller (HBEC). Efterforskerne har også vist denne øgede følsomhed over for næringsstofmangel for primære epitelceller fra patienter og i udødeliggjorte patientceller. Sammen peger disse data på en reduceret kapacitet af A-T-mitokondrier til at understøtte energimetabolisme og giver yderligere bevis for en mitokondriel defekt i A-T-celler. Forskerne har for nylig påvist, at denne overfølsomhed over for glukosemangel kan forklares med en ny mekanisme, der involverer defekt signalering mellem ER og mitokondriet. Efterforskerne viste, at dette var forårsaget af defekt samling af VDAC1-GRP75-IP3R1 calciumkanalen og færre ER-mitokondrier kontaktpunkter som bestemt ved transmissionselektronmikroskopi. Dette resulterede igen i reduceret calciumfrigivelse fra ER og mindre overførsel til mitokondrier, hvilket gav yderligere bevis for mitokondriel dysfunktion i A-T-celler.

Efterforskerne udvalgte triheptanoin, et højt oprenset, syntetisk medium ulige-kædet triglycerid, der er kataboliseret til heptanoat og kan krydse mitokondriemembranen uden carnitin-bæreren. Frit heptanoat metaboliseres derefter af mellemkædede fedtsyreoxidationsenzymer for at give både acetyl CoA og propionyl CoA, der fungerer som anaplerotika for at genopbygge TCA-cyklussen og forbedre energimetabolismen ved at give NADPH og generere ATP. Forskerne påviste, at heptanoat delvist korrigerer den ekstreme følsomhed over for glykolysehæmning i både den ATM-mangelfulde cellelinje såvel som i primære epitelceller fra en patient med A-T. Spændende nok korrigerede heptanoat også alle defekterne i ER-mitokondriel signalering inklusive calciumoptagelse i mitokondrier. Baseret på vigtigheden af ​​mitokondriel dysfunktion i A-T-fænotypen og vores resultater, der afslører korrektion af mitokondriel funktion med heptanoat, mener forskerne, at triheptanoin har fremragende potentiale til at korrigere mange aspekter af A-T-fænotypen, herunder den progressive neurodegenerative fænotype.

Triheptanoin har været brugt i over 15 år til behandling af LC-FAOD med påviste forbedringer i hjertefunktion og reduktion af rabdomyolyse-episoder. Triheptanoin og heptanoat er kendt for at beskytte mod celledød under eksperimentelle tilstande, der i vid udstrækning er karakteriseret ved oxidativ stress, såsom slagtilfælde og motorneuronsygdom, voksen polyglucosan kropssygdom, alternerende hemiplegi i barndommen, Glucose-1 transportør mangel og musemodeller og mennesker med epilepsi . Heptanoat beskytter dyrkede neuroner mod H2O2-induceret celledød. Samlet viser disse undersøgelser, at triheptanoin tolereres godt og er effektiv til behandling af en række neurologiske tilstande forbundet med neuronal energimangel.

Problemfri fase II til fase III go/no-go kriterier Midlertidig monitorering for interventionsprogrammet i A-T2020/01 forsøget vil finde sted på tidspunktet for de to interimsanalyser (for det første, når studiekohorten har afsluttet den første 2 måneders behandling) og for det andet efter 6 måneders behandling, når gruppe 1 har afsluttet 2 måneder af 35 % dosis). En blindet rapport vil blive præsenteret for iDSMB indeholdende relevante beskrivende statistikker for grupperne, en standard mellem-gruppe sammenligning for de primære og sekundære resultater og en Bayesiansk estimering af den (posteriore) sandsynlighed for, at hver af de tre interventionsgrupper er overlegne mht. de primære resultater. De oplysninger, der skal præsenteres for iDSMB, aftales med iDSMB forud for det første iDSMB-møde og vil blive opdateret på tidspunktet for iDSMB-møderne. Data vil blive præsenteret for iDSMB på en blind måde, men iDSMB kan anmode om ikke-blindede data for at bekræfte eller ratificere eventuelle rapporterede foreløbige resultater. iDSMB kan dog komme med en anbefaling om at stoppe nuværende interventioner, hvis de viser dårlige løfter eller nytteløshed.

De primære endepunkter for foreløbige iDSMB-rapporter er den procentvise celledød induceret af glukosedeprivation i cellekultur og vending/korrektion af deres unormale mitokondrielle profil i primære epitelceller, hvilket resulterer i celledød i løbet af behandlingsperioden.

Sekundære skalaer, klinisk neurologiske vurderinger hjælper med at formulere go/no-go kriterierne og vil omfatte: SARA og ICARS. SARA er et valideret cerebellar ataksiværktøj, der måler gang, stilling, siddende, tale, fingerjagttest, fingernæsetest, hurtige vekslende bevægelser og hæl-skinnebenstest. Den har otte kategorier med akkumuleret score fra 0 (ingen ataksi) til 40 (mest alvorlig ataksi); Gang (0-8 point), holdning (0-6 point), siddende (0-4 point), taleforstyrrelse (0-6 point), fingerjagt (0-4 point), næse-finger test (0-4 point) point), Hurtig skiftende håndbevægelse (0-4 point), Hæl-skinnebensglidning (0-4 point). ICARS er en skala optaget ud af 100 med 19 emner og 4 underskalaer og er blevet brugt i A-T. Lidelser vurderet som underskalaer inden for ICARS er: Posturale og gangforstyrrelser, (7 punkter, 0-34 point) Limb Ataxia (7 punkter, 0-52 point), Dysartri (2 emner, 0-8 point) og Oculomotoriske lidelser ( 3 genstande, 0-6 point). Minimumscore: 0 Maksimumscore: 100.

go/no-go udløsere

go triggere Problemfri fremgang fra fase II til fase III vil blive udløst under følgende forudindstillede parametre;

• Hvis der observeres klinisk eller statistisk signifikant forbedring i det primære studieresultat i kombination med en målt forbedring på mindst ½ standardafvigelse i kliniske nøgleskalaer, som omfatter enten;
• betydelig forbedring af de samlede samlede score fra SARA- og ICARS-skalaerne.
• Og/eller væsentlige forbedringer af alle aspekter af SARA- og ICARS-skalaerne individuelt, især vedrørende; Postural og gangforbedringer, Taleforstyrrelser, Forbedrede finmotoriske færdigheder, Finmotoriske forstyrrelser, Kinetiske funktioner

No-go-triggere Problemfri fremgang fra fase II til fase III vil ikke ske under følgende forudindstillede parametre;

• Uønskede hændelser
• Hvis der ikke observeres nogen klinisk signifikant forbedring af det primære studieresultat
• Hvis en klinisk signifikant forbedring af det primære studieresultat forekommer uden nogen forbedringer i sekundære nøgleskalaer, specifikt SARA og ICARS.