Ataxia-telangiectasia: Mitokondriális diszfunkció kezelése az anaplerózis új formájával (A-TC7)

Az ataxia telangiectasia (A-T) egy ritka, genetikailag progresszív, életet korlátozó, neurodegeneratív állapot, amely számos testrendszert érint, ami ataxiát, immunhiányt, légúti szövődményeket és rákra való hajlamot okoz. Jelenleg nincs gyógymód az A-T-re. Az évek során számos, szteroidokat, antioxidánsokat és gyulladáscsökkentő szereket alkalmazó kis klinikai vizsgálat nem járt sikerrel. A betegség természetrajza könyörtelenül korai halálhoz vezet. Az A-T jelentős betegségterhelést jelent az egyének, családtagjaik és az egészségügyi erőforrások számára. Mivel a palliatív ellátás az egyetlen jelenlegi lehetőség a családok számára, az A-T kezelési kísérlete kielégíti a kielégítetlen szükségleteket. A kutatók előzetes adatai meggyőző bizonyítékot szolgáltatnak a reverzibilis mitokondriális diszfunkcióra és megelőzhető sejthalálra az A-T betegek sejtjeiben, valamint a heptanoát (C7), a triheptanoin elsődleges metabolitjának jótékony hatásaira. A C7 korrigálja az endoplazmatikus retikulum (ER)-mitokondriális jelátvitel hibáját az A-T sejtekben, és nagy potenciállal rendelkezik a résztvevők kezelésében. A C7-et az elmúlt 15 évben hatékonyan és biztonságosan használták az anyagcsere veleszületett hibáira (IEM), például a hosszú láncú zsírsavhibákra (LC-FAOD).

Az A-T egy genetikai hibának köszönhető, amely egy hibás szerin/treonin protein kinázt, az ATM-ként ismert. Általában az ATM központi szerepet játszik a genom károsodás elleni védelmében. Egyre nyilvánvalóbb, hogy az ATM megvédi a sejteket az oxidatív stressztől. Ez a fehérje a sejtmagon kívül is jelen van, ahol a DNS-károsodástól elkülönült mechanizmuson keresztül oxidatív stressz hatására aktiválódik, magyarázatot adva arra, hogy az antioxidánsoknak miért van védő szerepük az A-T sejtekben tenyészetben és állatmodellekben. Ezekből és más tanulmányokból nyilvánvaló, hogy a mitokondriális rendellenességek jellemzik az ATM-et, és azt javasolták, hogy az A-T-t legalább részben mitokondriális betegségnek kell tekinteni. A nyomozók az állítást azzal egészítették ki, hogy kimutatták, hogy az ATM-hiányos (B3) sejtek a kontrollokhoz (HBEC) képest rendkívül érzékenyek a glikolízis glükózmegvonás általi gátlására. A kutatók azt is kimutatták, hogy ez a megnövekedett érzékenység a tápanyag-megvonás iránt a betegek primer hámsejtjeiben és az immortalizált betegsejtekben. Ezek az adatok együttesen az A-T mitokondriumok csökkent kapacitására utalnak az energia-anyagcsere támogatására, és további bizonyítékot szolgáltatnak az A-T-sejtek mitokondriális hibájára. A kutatók nemrégiben kimutatták, hogy ez a glükózmegvonással szembeni túlérzékenység egy új mechanizmussal magyarázható, amely magában foglalja az ER és a mitokondrium közötti hibás jelátvitelt. A kutatók kimutatták, hogy ezt a VDAC1-GRP75-IP3R1 kalciumcsatorna és a transzmissziós elektronmikroszkóppal meghatározott ER-mitokondrium érintkezési pontok hibás összeállítása okozta. Ez viszont csökkentette a kalcium felszabadulását az ER-ből és kevesebb átvitelt a mitokondriumokba, ami további bizonyítékot jelent a mitokondriális diszfunkcióra az A-T sejtekben.

A kutatók a triheptanoint választották ki, egy nagy tisztaságú, szintetikus közepes páratlan láncú trigliceridet, amely heptanoáttá katabolizálódik, és karnitin hordozó nélkül képes átjutni a mitokondriális membránon. A szabad heptanoátot ezután a közepes szénláncú zsírsav-oxidációs enzimek metabolizálják, így acetil-CoA-t és propionil-CoA-t is kapnak, amelyek anaplerotikumként töltik fel a TCA-ciklust, és fokozzák az energia-anyagcserét azáltal, hogy NADPH-t biztosítanak és ATP-t termelnek. A kutatók kimutatták, hogy a heptanoát részben korrigálja a glikolízis gátlással szembeni rendkívüli érzékenységet mind az ATM-hiányos sejtvonalban, mind az A-T-ben szenvedő betegek primer hámsejtjeiben. Izgalmas módon a heptanoát kijavította az ER-mitokondriális jelátvitel összes hibáját, beleértve a kalcium mitokondriumokba történő felvételét is. Az A-T fenotípusban a mitokondriális diszfunkció fontossága és a mitokondriális funkció heptanoát általi korrekcióját feltáró eredményeink alapján a kutatók úgy vélik, hogy a triheptanoin kiváló potenciállal rendelkezik az A-T fenotípus számos aspektusának korrekciójában, beleértve a progresszív neurodegeneratív fenotípust is.

A triheptanoint több mint 15 éve használják LC-FAOD kezelésére, a szívműködés kimutatható javulásával és a rhabdomyolysis epizódok számának csökkenésével. Ismeretes, hogy a triheptanoin és a heptanoát véd a sejthalál ellen olyan kísérleti körülmények között, amelyeket nagyrészt oxidatív stressz jellemez, mint például a stroke és a motoros neuron betegség, a felnőttkori poliglükóz testbetegség, a gyermekkori váltakozó hemiplegia, a glükóz-1 transzporter hiány, valamint egérmodellek és epilepsziás emberek . A heptanoát megvédi a tenyésztett neuronokat a H2O2 által kiváltott sejthaláltól. Ezek a vizsgálatok együttesen azt mutatják, hogy a triheptanoin jól tolerálható, és hatékonyan kezeli a neuronális energiahiányhoz kapcsolódó neurológiai állapotok széles körét.

Zökkenőmentes fázis II-III. fázisú go/no-go kritériumok Az A-T2020/01 vizsgálatban az intervenciós program közbenső monitorozására a két időközi elemzés időpontjában kerül sor (először, amikor a vizsgálati csoport befejezte a kezdeti 2 hónapos kezelést és másodszor, 6 hónapos kezelés után, amikor az 1. csoport 2 hónapos 35%-os adagot kapott). Az iDSMB-nek egy vak jelentést kell benyújtani, amely tartalmazza a csoportok vonatkozó leíró statisztikáit, a csoportok közötti standard összehasonlítást az elsődleges és másodlagos kimenetelekhez, valamint annak (utólagos) valószínűségének Bayes-becslését, hogy a három beavatkozási csoport mindegyike jobb az elsődleges eredményeket. Az iDSMB-nek bemutatandó információkat az iDSMB-vel az első iDSMB értekezlet előtt egyeztetik, és az iDSMB értekezletek időpontjában frissítik. Az adatok vakon jelennek meg az iDSMB-nek, de az iDSMB kérhet titkos adatokat a jelentett időközi eredmények megerősítéséhez vagy megerősítéséhez. Az iDSMB azonban javaslatot tehet a jelenlegi beavatkozások leállítására, ha azok rossz ígéretet vagy hiábavalóságot mutatnak.

Az időközi iDSMB jelentések elsődleges végpontja a sejttenyészetben a glükóz hiánya által kiváltott sejthalál százalékos aránya, valamint a kóros mitokondriális profiljuk megfordítása/korrekciója az elsődleges hámsejtekben, ami sejthalált eredményez a kezelési időszak során.

A másodlagos skálák klinikai neurológiai értékelései segítenek a go/no-go kritériumok megfogalmazásában, és a következőket foglalják magukban: SARA és ICARS. A SARA egy validált kisagyi ataxia eszköz, amely méri a járást, az állást, az ülést, a beszédet, az ujjhajtatást, az ujjal végzett orrot, a gyors váltakozó mozgásokat és a sarok-sípcsont tesztet. Nyolc kategóriája van, a kumulatív pontszám 0-tól (nincs ataxia) 40-ig (legsúlyosabb ataxia) terjed; Járás (0-8 pont), tartás (0-6 pont), ülés (0-4 pont), beszédzavar (0-6 pont), ujjhajsza (0-4 pont), orr-ujj teszt (0-4) pont), Gyors váltakozó kézmozgás (0-4 pont), Sarok-sípcsont csúszás (0-4 pont). Az ICARS egy 100-ból rögzített skála, 19 elemből és 4 alskálából, és az A-T-ben használatos. Az ICARS-en belül alskáláként besorolt ​​rendellenességek a következők: testtartási és járási zavarok (7 pont, 0-34 pont), végtag ataxia (7 pont, 0-52 pont), dysarthria (2 elem, 0-8 pont) és szemmozgási rendellenességek ( 3 tétel, 0-6 pont). Minimális pontszám: 0 Maximális pontszám: 100.

go/no-go triggerek

go triggerek A II. fázisból a III. fázisba történő zökkenőmentes haladás a következő előre beállított paraméterek szerint történik;

• Ha klinikailag vagy statisztikailag szignifikáns javulást figyeltek meg az elsődleges vizsgálati eredményben, a kulcsfontosságú klinikai skálák legalább ½ standard deviációjának mért javulásával kombinálva, amely magában foglalja az egyiket;
• jelentős javulás a SARA és ICARS skálák összesített összpontszámában.
• És/vagy jelentős fejlesztések a SARA és az ICARS skálák külön-külön, különösen a következők tekintetében; A testtartás és a járás javulása, Beszédzavar, Javított finommotorika, Finommotoros zavarok, Kinetikai funkciók

No-go triggerek A zökkenőmentes haladás a II. fázisból a III. fázisba nem megy végbe a következő előre beállított paraméterek mellett;

• Mellékhatások
• Ha nem figyelhető meg klinikailag jelentős javulás az elsődleges vizsgálati eredményben
• Ha klinikailag szignifikáns javulás következik be az elsődleges vizsgálati eredményben a kulcsfontosságú másodlagos skálák, különösen a SARA és az ICARS javulása nélkül.