Ataxia-telangiectasia: Behandling av mitokondriell dysfunksjon med en ny form for anaplerose (A-TC7)

Ataxia Telangiectasia (A-T) er en sjelden, genetisk, progressiv, livsbegrensende, nevrodegenerativ tilstand som påvirker en rekke kroppssystemer som resulterer i ataksi, immunsvikt, respiratoriske komplikasjoner og en disposisjon for kreft. Foreløpig er det ingen kur for A-T. Gjennom årene har en rekke små kliniske studier med steroider, antioksidanter og antiinflammatoriske midler hatt liten suksess. Sykdommens naturhistorie er nådeløs og fører til tidlig død. A-T genererer en betydelig sykdomsbyrde for individene, deres utvidede familier og på helsevesenets ressurser. Med palliativ behandling som det eneste aktuelle alternativet for familier, møter en behandlingsprøve for A-T et udekket behov. Etterforskernes foreløpige data gir overbevisende bevis på reversibel mitokondriell dysfunksjon og forebyggbar celledød i A-T-pasientceller og de gunstige effektene av heptanoat (C7), den primære metabolitten av triheptanoin. C7 korrigerer en defekt i endoplasmatisk retikulum (ER)-mitokondriell signalering i A-T-celler og har stort potensiale for bruk i behandling av deltakere. C7 har blitt brukt med effekt og sikkerhet de siste 15 årene for medfødte metabolismefeil (IEM) som langkjedede fettsyredefekter (LC-FAOD).

A-T skyldes en genetisk defekt som resulterer i en defekt serin/treoninproteinkinase, kjent som ATM. Normalt spiller ATM en sentral rolle i å beskytte genomet mot skade. Det er stadig tydeligere at ATM beskytter cellene mot oksidativt stress. Dette proteinet er også tilstede utenfor kjernen, hvor det aktiveres av oksidativt stress gjennom en separat mekanisme fra DNA-skade, og gir en forklaring på hvorfor antioksidanter har en beskyttende rolle i A-T-celler i kultur og i dyremodeller. Fra disse og andre studier er det tydelig at mitokondrielle abnormiteter karakteriserer ATM, og det har blitt foreslått at A-T bør betraktes, i det minste delvis, som en mitokondriell sykdom. Etterforskerne har lagt substans til denne påstanden ved å vise at ATM-mangelfulle (B3) celler er utsøkt følsomme for hemming av glykolyse ved glukosemangel, sammenlignet med kontroller (HBEC). Etterforskerne har også vist denne økte følsomheten for næringsmangel for primære epitelceller fra pasienter og i udødeliggjorte pasientceller. Sammen peker disse dataene på en redusert kapasitet til A-T-mitokondrier for å støtte energimetabolisme og gir ytterligere bevis for en mitokondriell defekt i A-T-celler. Etterforskerne har nylig vist at denne overfølsomheten for glukosemangel kan forklares med en ny mekanisme som involverer defekt signalering mellom ER og mitokondriet. Etterforskerne viste at dette var forårsaket av defekt montering av VDAC1-GRP75-IP3R1 kalsiumkanalen og færre ER-mitokondrier kontaktpunkter som bestemt ved transmisjonselektronmikroskopi. Dette resulterte igjen i redusert kalsiumfrigjøring fra ER og mindre overføring til mitokondrier, noe som ga ytterligere bevis for mitokondriell dysfunksjon i A-T-celler.

Etterforskerne valgte triheptanoin, et svært renset, syntetisk triglyserid med ulik kjede, som er katabolisert til heptanoat og kan krysse mitokondriemembranen uten karnitinbæreren. Fri heptanoat metaboliseres deretter av mellomkjedede fettsyreoksidasjonsenzymer for å gi både acetyl CoA og propionyl CoA som fungerer som anaplerotika for å fylle opp TCA-syklusen og forbedre energimetabolismen ved å gi NADPH og generere ATP. Etterforskerne viste at heptanoat delvis korrigerer den ekstreme følsomheten for glykolysehemming i både den ATM-mangelfulle cellelinjen så vel som i primære epitelceller fra en pasient med A-T. Spennende nok korrigerte heptanoat også alle defektene i ER-mitokondriell signalering inkludert kalsiumopptak i mitokondrier. Basert på viktigheten av mitokondriell dysfunksjon i A-T-fenotypen og resultatene våre som avslører korreksjon av mitokondriell funksjon av heptanoat, anser forskerne at triheptanoin har utmerket potensial for å korrigere mange aspekter av A-T-fenotypen, inkludert den progressive nevrodegenerative fenotypen.

Triheptanoin har blitt brukt i over 15 år for å behandle LC-FAOD, med påvist forbedringer i hjertefunksjon og reduksjoner i rabdomyolyse-episoder. Triheptanoin og heptanoat er kjent for å beskytte mot celledød under eksperimentelle tilstander som i stor grad er preget av oksidativt stress, som hjerneslag og motorneuronsykdom, voksen polyglukosan kroppssykdom, alternerende hemiplegi i barndommen, glukose-1-transportørmangel og musemodeller og mennesker med epilepsi. . Heptanoat beskytter dyrkede nevroner mot H2O2-indusert celledød. Samlet viser disse studiene at triheptanoin tolereres godt og er effektiv i behandling av en rekke nevrologiske tilstander assosiert med nevronal energimangel.

Sømløse fase II til fase III go/no-go-kriterier Midlertidig overvåking for intervensjonsprogrammet i A-T2020/01-studien vil finne sted på tidspunktet for de to interimsanalysene (for det første når studiekohorten har fullført den første 2 måneders behandlingen , og for det andre etter 6 måneders behandling når gruppe 1 har fullført 2 måneder av 35 %-dosen). En blindet rapport vil bli presentert for iDSMB som inneholder relevant beskrivende statistikk for gruppene, en standard sammenligning mellom grupper for primære og sekundære utfall, og et Bayesiansk estimat av (bakre) sannsynlighet for at hver av de tre intervensjonsgruppene er overlegne for de primære resultatene. Informasjonen som skal presenteres for iDSMB vil avtales med iDSMB før det første iDSMB-møtet, og vil bli oppdatert på tidspunktet for iDSMB-møtene. Data vil bli presentert for iDSMB på en blind måte, men iDSMB kan be om ikke-blindede data for å bekrefte eller ratifisere eventuelle rapporterte foreløpige resultater. iDSMB kan imidlertid komme med en anbefaling om å stoppe gjeldende intervensjoner hvis de viser dårlig løfte eller meningsløshet.

De primære endepunktene for midlertidige iDSMB-rapporter er prosenten celledød indusert av glukosedeprivasjon i cellekultur, og reversering/korrigering av deres unormale mitokondrielle profil i primære epitelceller som resulterer i celledød over behandlingsperioden.

Sekundære skalaer, kliniske nevrologiske vurderinger hjelper med å formulere go/no-go-kriteriene og vil inkludere: SARA og ICARS. SARA er et validert cerebellar ataksiverktøy som måler gang, holdning, sitting, tale, fingerjagtest, fingernesetest, raske vekslende bevegelser og hæl-shin-test. Den har åtte kategorier med akkumulert poengsum fra 0 (ingen ataksi) til 40 (mest alvorlig ataksi); Gangart (0-8 poeng), holdning (0-6 poeng), sittende (0-4 poeng), taleforstyrrelse (0-6 poeng), fingerjakt (0-4 poeng), nese-finger test (0-4 poeng) poeng), Rask vekslende håndbevegelse (0-4 poeng), Hæl-shin glide (0-4 poeng). ICARS er en skala registrert av 100 med 19 elementer og 4 underskalaer og har blitt brukt i A-T. Lidelser vurdert som underskalaer innenfor ICARS er: Postural og gangforstyrrelser, (7 elementer, 0-34 poeng) Limb Ataxia (7 elementer, 0-52 poeng), Dysartri (2 elementer, 0-8 poeng) og Oculomotoriske lidelser ( 3 elementer, 0-6 poeng). Minste poengsum: 0 Maksimal poengsum: 100.

go/no-go-utløsere

go-utløsere Sømløs fremgang fra fase II til fase III vil bli utløst under følgende forhåndsinnstilte parametere;

• Hvis det observeres klinisk eller statistisk signifikant forbedring i det primære studieresultatet i kombinasjon med en målt forbedring på minst ½ standardavvik i sentrale kliniske skalaer som inkluderer enten;
• betydelig forbedring i totale kombinerte skårer fra SARA- og ICARS-skalaene.
• Og/eller betydelige forbedringer av alle aspekter av SARA- og ICARS-skalaene individuelt, spesielt knyttet til; Postural og gangforbedringer, Taleforstyrrelser, Forbedret finmotorikk, Finmotorisk forstyrrelse, Kinetiske funksjoner

No-go-utløsere Sømløs fremgang fra fase II til fase III vil ikke skje under følgende forhåndsinnstilte parametere;

• Uønskede hendelser
• Hvis ingen klinisk signifikant forbedring i det primære studieresultatet observeres
• Hvis en klinisk signifikant forbedring i det primære studieresultatet oppstår uten noen forbedringer i nøkkelsekundære skalaer, spesielt SARA og ICARS.