Ataxie-Teleangiektasie: Behandlung von mitochondrialen Dysfunktionen mit einer neuartigen Form der Anaplerose (A-TC7)

Ataxie Teleangiektasie (A-T) ist eine seltene, genetische, fortschreitende, lebensbegrenzende, neurodegenerative Erkrankung, die eine Vielzahl von Körpersystemen betrifft und zu Ataxie, Immunschwäche, respiratorischen Komplikationen und einer Prädisposition für Krebs führt. Derzeit gibt es keine Heilung für A-T. Im Laufe der Jahre hatten einige kleine klinische Studien mit Steroiden, Antioxidantien und entzündungshemmenden Mitteln wenig Erfolg. Der natürliche Krankheitsverlauf ist unerbittlich und führt zu einem frühen Tod. A-T erzeugt eine erhebliche Krankheitslast für die Personen, ihre Großfamilien und für die Ressourcen des Gesundheitswesens. Da Palliativpflege derzeit die einzige Option für Familien ist, deckt eine Behandlungsstudie für A-T einen ungedeckten Bedarf. Die vorläufigen Daten der Forscher liefern überzeugende Beweise für eine reversible mitochondriale Dysfunktion und einen vermeidbaren Zelltod in A-T-Patientenzellen und die vorteilhaften Wirkungen von Heptanoat (C7), dem primären Metaboliten von Triheptanoin. C7 korrigiert einen Defekt in der mitochondrialen Signalübertragung des endoplasmatischen Retikulums (ER) in A-T-Zellen und hat ein großes Potenzial für die Anwendung bei der Behandlung von Teilnehmern. C7 wurde in den letzten 15 Jahren wirksam und sicher bei angeborenen Stoffwechselstörungen (IEM) wie Defekten langkettiger Fettsäuren (LC-FAOD) eingesetzt.

A-T ist auf einen genetischen Defekt zurückzuführen, der zu einer defekten Serin/Threonin-Proteinkinase führt, bekannt als ATM. Normalerweise spielt ATM eine zentrale Rolle beim Schutz des Genoms vor Schäden. Es wird immer deutlicher, dass ATM Zellen vor oxidativem Stress schützt. Dieses Protein ist auch außerhalb des Zellkerns vorhanden, wo es durch oxidativen Stress durch einen von DNA-Schäden getrennten Mechanismus aktiviert wird, was eine Erklärung liefert, warum Antioxidantien in Kultur und in Tiermodellen eine schützende Rolle in A-T-Zellen spielen. Aus diesen und anderen Studien geht hervor, dass mitochondriale Anomalien ATM charakterisieren, und es wurde vorgeschlagen, dass A-T zumindest teilweise als eine mitochondriale Erkrankung betrachtet werden sollte. Die Forscher haben dieser Behauptung Substanz hinzugefügt, indem sie zeigten, dass Zellen mit ATM-Mangel (B3) im Vergleich zu Kontrollen (HBEC) außerordentlich empfindlich auf die Hemmung der Glykolyse durch Glukoseentzug reagieren. Die Forscher haben diese erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Nährstoffentzug auch für primäre Epithelzellen von Patienten und in immortalisierten Patientenzellen gezeigt. Zusammen weisen diese Daten auf eine verringerte Kapazität von A-T-Mitochondrien zur Unterstützung des Energiestoffwechsels hin und liefern zusätzliche Beweise für einen mitochondrialen Defekt in A-T-Zellen. Die Forscher haben kürzlich gezeigt, dass diese Überempfindlichkeit gegenüber Glukoseentzug durch einen neuartigen Mechanismus erklärt werden kann, der eine fehlerhafte Signalübertragung zwischen dem ER und den Mitochondrien beinhaltet. Die Forscher zeigten, dass dies durch eine fehlerhafte Anordnung des VDAC1-GRP75-IP3R1-Kalziumkanals und weniger ER-Mitochondrien-Kontaktpunkte verursacht wurde, wie durch Transmissionselektronenmikroskopie festgestellt wurde. Dies wiederum führte zu einer verringerten Calciumfreisetzung aus dem ER und einem geringeren Transfer in die Mitochondrien, was einen weiteren Beweis für eine mitochondriale Dysfunktion in A-T-Zellen liefert.

Die Forscher wählten Triheptanoin aus, ein hochgereinigtes, synthetisches Triglycerid mit mittlerer ungerader Kette, das zu Heptanoat katabolisiert wird und die Mitochondrienmembran ohne den Carnitin-Träger passieren kann. Freies Heptanoat wird dann durch die Oxidationsenzyme mittelkettiger Fettsäuren metabolisiert, um sowohl Acetyl-CoA als auch Propionyl-CoA zu ergeben, die als Anaplerotika wirken, um den TCA-Zyklus wieder aufzufüllen und den Energiestoffwechsel zu verbessern, indem sie NADPH bereitstellen und ATP erzeugen. Die Forscher zeigten, dass Heptanoat die extreme Empfindlichkeit gegenüber Glykolysehemmung sowohl in der ATM-defizienten Zelllinie als auch in primären Epithelzellen eines Patienten mit A-T teilweise korrigiert. Aufregenderweise korrigierte Heptanoat auch alle Defekte in der ER-mitochondrialen Signalübertragung, einschließlich der Kalziumaufnahme in die Mitochondrien. Basierend auf der Bedeutung der mitochondrialen Dysfunktion beim A-T-Phänotyp und unseren Ergebnissen, die eine Korrektur der mitochondrialen Funktion durch Heptanoat aufzeigen, sind die Forscher der Ansicht, dass Triheptanoin ein hervorragendes Potenzial zur Korrektur vieler Aspekte des A-T-Phänotyps hat, einschließlich des progressiven neurodegenerativen Phänotyps.

Triheptanoin wird seit über 15 Jahren zur Behandlung von LC-FAOD eingesetzt, mit nachgewiesenen Verbesserungen der Herzfunktion und einer Verringerung der Rhabdomyolyse-Episoden. Triheptanoin und Heptanoat schützen bekanntermaßen vor Zelltod unter experimentellen Bedingungen, die weitgehend durch oxidativen Stress gekennzeichnet sind, wie z. B. Schlaganfall und Motoneuronerkrankung, Polyglucosan-Körperkrankheit bei Erwachsenen, alternierende Hemiplegie der Kindheit, Glucose-1-Transportermangel sowie Mausmodelle und Menschen mit Epilepsie . Heptanoat schützt kultivierte Neuronen vor H2O2-induziertem Zelltod. Insgesamt zeigen diese Studien, dass Triheptanoin gut vertragen wird und bei der Behandlung einer Reihe von neurologischen Erkrankungen, die mit einem Mangel an neuronaler Energie einhergehen, wirksam ist.

Nahtlose Phase-II- bis Phase-III-Go/No-Go-Kriterien Die Zwischenüberwachung für das Interventionsprogramm in der A-T2020/01-Studie erfolgt zu den Zeitpunkten der beiden Zwischenanalysen (zunächst, wenn die Studienkohorte die anfängliche 2-monatige Behandlung abgeschlossen hat). und zweitens nach 6 Monaten Behandlung, wenn Gruppe Eins 2 Monate mit der 35%igen Dosis abgeschlossen hat). Dem iDSMB wird ein verblindeter Bericht vorgelegt, der relevante deskriptive Statistiken der Gruppen, einen Standardvergleich zwischen den Gruppen für die primären und sekundären Ergebnisse und eine Bayes'sche Schätzung der (posterioren) Wahrscheinlichkeit enthält, dass jede der drei Interventionsgruppen überlegen ist die primären Ergebnisse. Die dem iDSMB vorzulegenden Informationen werden vor dem ersten iDSMB-Meeting mit dem iDSMB vereinbart und zum Zeitpunkt der iDSMB-Meetings aktualisiert. Die Daten werden dem iDSMB blind vorgelegt, aber das iDSMB kann unverblindete Daten anfordern, um gemeldete Zwischenergebnisse zu bestätigen oder zu ratifizieren. Das iDSMB kann jedoch eine Empfehlung zum Stoppen aktueller Interventionen aussprechen, wenn sie wenig vielversprechend oder zwecklos sind.

Die primären Endpunkte für vorläufige iDSMB-Berichte sind der prozentuale Zelltod, der durch Glukoseentzug in der Zellkultur induziert wird, und die Umkehrung/Korrektur ihres abnormalen mitochondrialen Profils in primären Epithelzellen, was zum Zelltod während des Behandlungszeitraums führt.

Klinisch-neurologische Bewertungen auf sekundären Skalen unterstützen die Formulierung der Go/No-Go-Kriterien und umfassen: SARA und ICARS. SARA ist ein validiertes zerebelläres Ataxie-Tool, das Gang, Haltung, Sitzen, Sprache, Finger-Jagd-Test, Finger-Nasen-Test, schnelle Wechselbewegungen und Fersen-Schienbein-Test misst. Es hat acht Kategorien mit kumulativen Werten von 0 (keine Ataxie) bis 40 (stärkste Ataxie); Gang (0-8 Punkte), Stand (0-6 Punkte), Sitzen (0-4 Punkte), Sprachstörung (0-6 Punkte), Fingerjagd (0-4 Punkte), Nase-Finger-Test (0-4 Punkte), schnelle alternierende Handbewegung (0-4 Punkte), Fersen-Schienbein-Gleiten (0-4 Punkte). ICARS ist eine Skala von 100 mit 19 Items und 4 Subskalen und wurde in A-T verwendet. Störungen, die als Subskalen innerhalb der ICARS bewertet werden, sind: Haltungs- und Gangstörungen (7 Items, 0-34 Punkte) Extremitätenataxie (7 Items, 0-52 Punkte), Dysarthrie (2 Items, 0-8 Punkte) und Okulomotorische Störungen ( 3 Items, 0-6 Punkte). Mindestpunktzahl: 0 Höchstpunktzahl: 100.

Go/No-Go-Auslöser

go triggers Ein nahtloser Fortschritt von Phase II zu Phase III wird unter den folgenden voreingestellten Parametern ausgelöst;

• Wenn eine klinisch oder statistisch signifikante Verbesserung des primären Studienergebnisses in Kombination mit einer gemessenen Verbesserung von mindestens ½ Standardabweichung in wichtigen klinischen Skalen beobachtet wird, die Folgendes umfasst:
• signifikante Verbesserung der kombinierten Gesamtpunktzahlen der SARA- und ICARS-Skalen.
• Und/oder signifikante Verbesserungen aller Aspekte der SARA- und ICARS-Skalen einzeln, insbesondere in Bezug auf; Haltungs- und Gangverbesserungen, Sprachstörung, Verbesserte Feinmotorik, Feinmotorikstörung, Kinetische Funktionen

No-Go-Auslöser Ein nahtloser Fortschritt von Phase II zu Phase III wird unter den folgenden voreingestellten Parametern nicht stattfinden;

• Nebenwirkungen
• Wenn keine klinisch signifikante Verbesserung des primären Studienergebnisses beobachtet wird
• Wenn eine klinisch signifikante Verbesserung des primären Studienergebnisses eintritt, ohne dass Verbesserungen in den wichtigsten sekundären Skalen, insbesondere SARA und ICARS, eintreten.