Ataxia-telangiëctasie: mitochondriale disfunctie behandelen met een nieuwe vorm van anaplerose (A-TC7)

Ataxia Telangiectasia (A-T) is een zeldzame, genetische, progressieve, levensbeperkende, neurodegeneratieve aandoening die verschillende lichaamssystemen aantast, resulterend in ataxie, immuundeficiëntie, ademhalingscomplicaties en aanleg voor kanker. Momenteel is er geen remedie voor A-T. In de loop der jaren hebben een aantal kleine klinische onderzoeken met steroïden, antioxidanten en ontstekingsremmende middelen weinig succes gehad. De natuurlijke geschiedenis van de ziekte is meedogenloos en leidt tot een vroege dood. AT genereert een aanzienlijke ziektelast voor de individuen, hun uitgebreide families en voor de middelen voor de gezondheidszorg. Aangezien palliatieve zorg momenteel de enige optie is voor gezinnen, voorziet een behandelingsproef voor A-T in een onvervulde behoefte. De voorlopige gegevens van de onderzoekers leveren overtuigend bewijs van omkeerbare mitochondriale disfunctie en vermijdbare celdood in A-T-patiëntencellen en de gunstige effecten van heptanoaat (C7), de primaire metaboliet van triheptanoïne. C7 corrigeert een defect in endoplasmatisch reticulum (ER)-mitochondriale signalering in AT-cellen en heeft een groot potentieel voor toepassing bij het behandelen van deelnemers. C7 is de afgelopen 15 jaar met werkzaamheid en veiligheid gebruikt voor aangeboren stofwisselingsstoornissen (IEM), zoals vetzuurdefecten met lange ketens (LC-FAOD).

A-T is te wijten aan een genetisch defect dat resulteert in een defecte serine/threonine-eiwitkinase, bekend als ATM. Normaal gesproken speelt ATM een centrale rol bij het beschermen van het genoom tegen schade. Het wordt steeds duidelijker dat ATM cellen beschermt tegen oxidatieve stress. Dit eiwit is ook aanwezig buiten de kern, waar het wordt geactiveerd door oxidatieve stress via een mechanisme dat losstaat van DNA-schade. Dit verklaart waarom antioxidanten een beschermende rol spelen in A-T-cellen in kweek en in diermodellen. Uit deze en andere onderzoeken blijkt duidelijk dat mitochondriale afwijkingen kenmerkend zijn voor ATM en er is gesuggereerd dat AT, althans gedeeltelijk, moet worden beschouwd als een mitochondriale ziekte. De onderzoekers hebben die bewering onderbouwd door aan te tonen dat ATM-deficiënte (B3) cellen bijzonder gevoelig zijn voor remming van glycolyse door glucosedeprivatie, in vergelijking met controles (HBEC). De onderzoekers hebben deze verhoogde gevoeligheid voor nutriëntendeprivatie ook aangetoond voor primaire epitheelcellen van patiënten en in onsterfelijk gemaakte patiëntencellen. Samen wijzen deze gegevens op een verminderde capaciteit van AT-mitochondriën om het energiemetabolisme te ondersteunen en leveren ze aanvullend bewijs voor een mitochondriaal defect in AT-cellen. De onderzoekers hebben onlangs aangetoond dat deze overgevoeligheid voor glucosegebrek kan worden verklaard door een nieuw mechanisme met defecte signalering tussen het ER en het mitochondrion. De onderzoekers toonden aan dat dit werd veroorzaakt door een gebrekkige montage van het VDAC1-GRP75-IP3R1 calciumkanaal en minder ER-mitochondria-contactpunten, zoals bepaald met transmissie-elektronenmicroscopie. Dit resulteerde op zijn beurt in verminderde calciumafgifte uit het ER en minder overdracht naar mitochondriën, wat verder bewijs leverde voor mitochondriale disfunctie in AT-cellen.

De onderzoekers selecteerden triheptanoïne, een sterk gezuiverd, synthetisch medium oneven-keten triglyceride dat wordt gekataboliseerd tot heptanoaat en het mitochondriale membraan kan doorkruisen zonder de carnitinedrager. Vrij heptanoaat wordt vervolgens gemetaboliseerd door de vetzuuroxidatie-enzymen met middellange keten om zowel acetyl-CoA als propionyl-CoA op te leveren die fungeren als anaplerotica om de TCA-cyclus aan te vullen en het energiemetabolisme te verbeteren door NADPH te leveren en ATP te genereren. De onderzoekers toonden aan dat heptanoaat de extreme gevoeligheid voor glycolyseremming gedeeltelijk corrigeert in zowel de ATM-deficiënte cellijn als in primaire epitheelcellen van een patiënt met AT. Opwindend corrigeerde heptanoaat ook alle defecten in ER-mitochondriale signalering, inclusief calciumopname in mitochondriën. Op basis van het belang van mitochondriale disfunctie in het A-T-fenotype en onze resultaten die correctie van de mitochondriale functie door heptanoaat onthullen, zijn de onderzoekers van mening dat triheptanoïne een uitstekend potentieel heeft bij het corrigeren van vele aspecten van het A-T-fenotype, waaronder het progressieve neurodegeneratieve fenotype.

Triheptanoïne wordt al meer dan 15 jaar gebruikt voor de behandeling van LC-FAOD, met aangetoonde verbeteringen van de hartfunctie en vermindering van rabdomyolyse-episodes. Van triheptanoïne en heptanoaat is bekend dat ze beschermen tegen celdood in experimentele omstandigheden die grotendeels worden gekenmerkt door oxidatieve stress, zoals beroerte en motorneuronziekte, volwassen polyglucosanlichaamziekte, alternerende hemiplegie van de kindertijd, glucose-1-transporterdeficiëntie en muismodellen en mensen met epilepsie . Heptanoaat beschermt gekweekte neuronen tegen H2O2-geïnduceerde celdood. Gezamenlijk tonen deze onderzoeken aan dat triheptanoïne goed wordt verdragen en effectief is bij de behandeling van een reeks neurologische aandoeningen die verband houden met neuronale energiedeficiëntie.

Naadloze go/no-go-criteria van fase II tot fase III Tussentijdse monitoring voor het interventieprogramma in de A-T2020/01-studie zal plaatsvinden op het moment van de twee tussentijdse analyses (eerst, wanneer het studiecohort de initiële behandeling van 2 maanden heeft voltooid , en ten tweede, na 6 maanden behandeling wanneer groep 1 2 maanden van de dosis van 35% heeft voltooid). Er zal een geblindeerd rapport worden gepresenteerd aan de iDSMB met relevante beschrijvende statistieken van de groepen, een standaard vergelijking tussen groepen voor de primaire en secundaire uitkomsten, en een Bayesiaanse schatting van de (posterieure) waarschijnlijkheid dat elk van de drie interventiegroepen superieur is voor de primaire uitkomsten. De informatie die aan de iDSMB moet worden gepresenteerd, wordt voorafgaand aan de eerste iDSMB-bijeenkomst met de iDSMB overeengekomen en wordt bijgewerkt op het moment van de iDSMB-bijeenkomsten. Gegevens worden blind aan de iDSMB gepresenteerd, maar de iDSMB kan ongeblindeerde gegevens opvragen om gerapporteerde tussentijdse resultaten te bevestigen of te bekrachtigen. De iDSMB kan echter een aanbeveling doen om huidige interventies stop te zetten als ze weinig belovend of nutteloos zijn.

De primaire eindpunten voor tussentijdse iDSMB-rapporten zijn het percentage celdood veroorzaakt door glucosedeprivatie in celcultuur, en omkering/correctie van hun abnormale mitochondriale profiel in primaire epitheelcellen resulterend in celdood gedurende de behandelingsperiode.

Klinische neurologische beoordelingen op secundaire schalen helpen bij het formuleren van de go/no-go-criteria en omvatten: SARA en ICARS. SARA is een gevalideerde tool voor cerebellaire ataxie, die het lopen, staan, zitten, spreken, vingervolgtest, vingerneustest, snel wisselende bewegingen en hiel-scheentest meet. Het heeft acht categorieën met een cumulatieve score variërend van 0 (geen ataxie) tot 40 (ernstigste ataxie); Gang (0-8 punten), houding (0-6 punten), zitten (0-4 punten), spraakverstoring (0-6 punten), achtervolging (0-4 punten), neus-vingertest (0-4 punten). punten), snelle afwisselende handbewegingen (0-4 punten), hiel-scheenschuiven (0-4 punten). ICARS is een schaal geregistreerd op 100 met 19 items en 4 subschalen en is gebruikt in AT. Stoornissen die als subschalen binnen de ICARS worden beoordeeld, zijn: houdings- en loopstoornissen (7 items, 0-34 punten) Ledemaatataxie (7 items, 0-52 punten), dysartrie (2 items, 0-8 punten) en oculomotorische stoornissen ( 3 items, 0-6 punten). Minimale score: 0 Maximale score: 100.

go/no-go-triggers

go triggers Naadloze voortgang van Fase II naar Fase III wordt geactiveerd onder de volgende vooraf ingestelde parameters;

• Als er een klinisch of statistisch significante verbetering van het primaire onderzoeksresultaat wordt waargenomen in combinatie met een gemeten verbetering van ten minste ½ standaarddeviatie op de belangrijkste klinische schalen, waaronder:
• significante verbetering van de totale gecombineerde scores van de SARA- en ICARS-schalen.
• En/of significante verbeteringen van elk aspect van de SARA- en ICARS-schalen afzonderlijk, met name met betrekking tot; Verbeteringen in houding en looppatroon, spraakstoornissen, verbeterde fijne motoriek, fijne motorische stoornissen, kinetische functies

No-go-triggers Naadloze voortgang van fase II naar fase III vindt niet plaats onder de volgende vooraf ingestelde parameters;

• Bijwerkingen
• Als er geen klinisch significante verbetering in het primaire onderzoeksresultaat wordt waargenomen
• Als er een klinisch significante verbetering optreedt in de uitkomst van het primaire onderzoek zonder enige verbetering in belangrijke secundaire schalen, met name de SARA en ICARS.