Ataxia-telangiectasia: tratamiento de la disfunción mitocondrial con una nueva forma de anaplerosis (A-TC7)

La ataxia telangiectasia (A-T) es una afección neurodegenerativa rara, genética, progresiva, que limita la vida y que afecta a una variedad de sistemas del cuerpo y produce ataxia, inmunodeficiencia, complicaciones respiratorias y predisposición al cáncer. Actualmente no existe una cura para la A-T. A lo largo de los años, varios ensayos clínicos pequeños con esteroides, antioxidantes y agentes antiinflamatorios han tenido poco éxito. La historia natural de la enfermedad es implacable y conduce a una muerte prematura. A-T genera una carga de enfermedad significativa para los individuos, sus familias extensas y los recursos de atención médica. Dado que los cuidados paliativos son la única opción actual para las familias, un ensayo de tratamiento para A-T satisface una necesidad insatisfecha. Los datos preliminares de los investigadores proporcionan evidencia convincente de disfunción mitocondrial reversible y muerte celular prevenible en células de pacientes A-T y los efectos beneficiosos del heptanoato (C7), el principal metabolito de la triheptanoína. C7 corrige un defecto en la señalización mitocondrial del retículo endoplásmico (RE) en las células A-T y tiene un gran potencial para su aplicación en el tratamiento de participantes. C7 se ha utilizado con eficacia y seguridad durante los últimos 15 años para errores congénitos del metabolismo (IEM), como defectos de ácidos grasos de cadena larga (LC-FAOD).

A-T se debe a un defecto genético que da como resultado una proteína quinasa de serina/treonina defectuosa, conocida como ATM. Normalmente, ATM juega un papel central en la protección del genoma contra daños. Cada vez es más evidente que la ATM protege a las células frente al estrés oxidativo. Esta proteína también está presente fuera del núcleo, donde es activada por el estrés oxidativo a través de un mecanismo separado del daño del ADN, lo que explica por qué los antioxidantes tienen un papel protector en las células A-T en cultivo y en modelos animales. A partir de estos y otros estudios, es evidente que las anomalías mitocondriales caracterizan a la ATM y se ha sugerido que la A-T debería considerarse, al menos en parte, como una enfermedad mitocondrial. Los investigadores han agregado sustancia a esa afirmación al demostrar que las células deficientes en ATM (B3) son exquisitamente sensibles a la inhibición de la glucólisis por privación de glucosa, en comparación con los controles (HBEC). Los investigadores también han demostrado esta mayor sensibilidad a la privación de nutrientes para las células epiteliales primarias de los pacientes y en las células inmortalizadas de los pacientes. Juntos, estos datos apuntan a una capacidad reducida de las mitocondrias A-T para apoyar el metabolismo energético y proporcionan evidencia adicional de un defecto mitocondrial en las células A-T. Los investigadores han demostrado recientemente que esta hipersensibilidad a la privación de glucosa puede explicarse por un mecanismo novedoso que implica una señalización defectuosa entre el RE y la mitocondria. Los investigadores demostraron que esto fue causado por un ensamblaje defectuoso del canal de calcio VDAC1-GRP75-IP3R1 y menos puntos de contacto entre el RE y las mitocondrias según lo determinado por microscopía electrónica de transmisión. Esto, a su vez, dio como resultado una liberación reducida de calcio del RE y una menor transferencia a las mitocondrias, lo que proporcionó más evidencia de la disfunción mitocondrial en las células A-T.

Los investigadores seleccionaron la triheptanoína, un triglicérido sintético de cadena impar media altamente purificado que se cataboliza a heptanoato y puede atravesar la membrana mitocondrial sin el portador de carnitina. El heptanoato libre luego es metabolizado por las enzimas de oxidación de ácidos grasos de cadena media para producir acetil CoA y propionil CoA que actúan como anapleróticos para reponer el ciclo TCA y mejorar el metabolismo energético al proporcionar NADPH y generar ATP. Los investigadores demostraron que el heptanoato corrige parcialmente la sensibilidad extrema a la inhibición de la glucólisis tanto en la línea celular con deficiencia de ATM como en las células epiteliales primarias de un paciente con A-T. Emocionantemente, el heptanoato también corrigió todos los defectos en la señalización ER-mitocondrial, incluida la absorción de calcio en las mitocondrias. Con base en la importancia de la disfunción mitocondrial en el fenotipo A-T y nuestros resultados que revelan la corrección de la función mitocondrial por heptanoato, los investigadores consideran que la triheptanoína tiene un excelente potencial para corregir muchos aspectos del fenotipo A-T, incluido el fenotipo neurodegenerativo progresivo.

La triheptanoína se ha utilizado durante más de 15 años para tratar LC-FAOD, con mejoras demostradas en la función cardíaca y reducciones en los episodios de rabdomiólisis. Se sabe que la triheptanoína y el heptanoato protegen contra la muerte celular en condiciones experimentales caracterizadas en gran medida por estrés oxidativo, como accidente cerebrovascular y enfermedad de la motoneurona, enfermedad del cuerpo de poliglucosano en adultos, hemiplejía alternante de la infancia, deficiencia del transportador de glucosa-1 y modelos de ratón y humanos con epilepsia. . El heptanoato protege las neuronas cultivadas contra la muerte celular inducida por H2O2. En conjunto, estos estudios demuestran que la triheptanoína se tolera bien y es eficaz en el tratamiento de una variedad de afecciones neurológicas asociadas con la deficiencia de energía neuronal.

Criterios continuos de pasar/no pasar de Fase II a Fase III El monitoreo provisional para el programa de intervención en el ensayo A-T2020/01 ocurrirá en los momentos de los dos análisis intermedios (primero, cuando la cohorte del estudio haya completado el tratamiento inicial de 2 meses , y segundo, después de 6 meses de tratamiento cuando el Grupo Uno ha completado 2 meses de la dosis del 35%). Se presentará un informe cegado al iDSMB que contenga estadísticas descriptivas pertinentes de los grupos, una comparación estándar entre grupos para los resultados primarios y secundarios, y una estimación bayesiana de la probabilidad (posterior) de que cada uno de los tres grupos de intervención sea superior para los resultados primarios. La información que se presentará al iDSMB se acordará con el iDSMB antes de la primera reunión del iDSMB y se actualizará en el momento de las reuniones del iDSMB. Los datos se presentarán al iDSMB de manera ciega, pero el iDSMB puede solicitar datos no ciegos para confirmar o ratificar los resultados provisionales informados. Sin embargo, el iDSMB puede hacer una recomendación sobre la suspensión de las intervenciones actuales si muestran poca promesa o futilidad.

Los criterios de valoración principales para los informes provisionales de iDSMB son el porcentaje de muerte celular inducida por la privación de glucosa en el cultivo celular y la reversión/corrección de su perfil mitocondrial anormal en las células epiteliales primarias que dan como resultado la muerte celular durante el período de tratamiento.

Las evaluaciones neurológicas clínicas de las escalas secundarias ayudan a formular los criterios pasa/no pasa e incluirán: SARA e ICARS. SARA es una herramienta validada de ataxia cerebelosa, que mide la marcha, la postura, la posición sentada, el habla, la prueba de persecución de los dedos, la prueba de la nariz con los dedos, los movimientos alternados rápidos y la prueba del talón y la espinilla. Tiene ocho categorías con puntuación acumulativa que van desde 0 (sin ataxia) a 40 (ataxia más severa); Marcha (0-8 puntos), Postura (0-6 puntos), Sentado (0-4 puntos), Alteración del habla (0-6 puntos), Persecución de dedos (0-4 puntos), Prueba de nariz-dedos (0-4 puntos), Movimiento alternante rápido de manos (0-4 puntos), Deslizamiento talón-espinilla (0-4 puntos). ICARS es una escala registrada sobre 100 con 19 ítems y 4 subescalas y ha sido utilizada en A-T. Los trastornos calificados como subescalas dentro del ICARS son: Trastornos posturales y de la marcha (7 ítems, 0-34 puntos) Ataxia de las extremidades (7 ítems, 0-52 puntos), Disartria (2 ítems, 0-8 puntos) y Trastornos oculomotores ( 3 ítems, 0-6 puntos). Puntuación mínima: 0 Puntuación máxima: 100.

disparadores pasa/no pasa

go activa El progreso continuo de la Fase II a la Fase III se activará bajo los siguientes parámetros preestablecidos;

• Si se observa una mejora clínica o estadísticamente significativa en el resultado del estudio primario en combinación con una mejora medida de al menos ½ desviación estándar en las escalas clínicas clave que incluye;
• mejora significativa en las puntuaciones combinadas totales de las escalas SARA e ICARS.
• Y/o mejoras significativas en cualquier aspecto de las escalas SARA e ICARS individualmente, especialmente en lo que se refiere a; Mejoras posturales y de la marcha, Alteración del habla, Habilidades motoras finas mejoradas, Alteración motora fina, Funciones cinéticas

Disparadores de No-go El progreso continuo de la Fase II a la Fase III no ocurrirá bajo los siguientes parámetros preestablecidos;

• Eventos adversos
• Si no se observa una mejora clínicamente significativa en el resultado del estudio primario
• Si se produce una mejora clínicamente significativa en el resultado del estudio primario sin ninguna mejora en las escalas secundarias clave, específicamente SARA e ICARS.