Ataxie-telangiektázie: Léčba mitochondriální dysfunkce pomocí nové formy anaplerózy (A-TC7)
Placebem kontrolovaná randomizovaná klinická studie fáze 2A/2B k testování schopnosti triheptanoinu chránit primární epiteliální buňky dýchacích cest získané od účastníků s ataxií-telangiektázií proti smrti způsobené nedostatkem glukózy
Návrh studie: Paralelní skupina, placebem kontrolovaná, zvyšování dávky každé 2 měsíce po dobu 12 měsíců. Dávka založená na procentech (%) vypočteného kalorického příjmu. Třicet účastníků bude randomizováno v blocích v poměru 1:1:1 do jedné ze tří skupin stratifikovaných podle věku (< 5 let, 5-10 let, > 10 let). Skupina 1: 10 %, 20 %, 35 %, 35 %, 35 % (žádné placebo). Skupina 2: placebo, 10 %, 20 %, 35 %, 35 % Skupina 3: placebo, placebo, 10 %, 20 %, 35 %.
Primární cílový bod: Procento buněčné smrti indukované deprivací glukózy v buněčné kultuře. Sekundární koncové body zahrnují: Škály pro hodnocení a hodnocení ataxie, Mezinárodní kooperativní škála pro hodnocení ataxie, Sada nástrojů pro neurologické vyšetření Ataxie Telangiectasia, hodnocení řeči a jazyka, hodnocení EyeSeeCam, zobrazení plic MRI, funkce plic, mikrobiom horních cest dýchacích, mikrobiom stolice, přežití a zánět fenotyp epiteliálních buněk dýchacích cest, makrofágů a v séru, objev metabolomických biomarkerů v séru a měření lehkého řetězce neuroflamentů.
Přehled studie
Detailní popis
Ataxie Telangiektázie (A-T) je vzácný, genetický, progresivní, život omezující, neurodegenerativní stav postihující různé tělesné systémy, který má za následek ataxii, imunitní nedostatečnost, respirační komplikace a predispozici k rakovině. V současné době neexistuje žádný lék na AT. V průběhu let měla řada malých klinických studií s použitím steroidů, antioxidantů a protizánětlivých látek malý úspěch. Přirozená historie onemocnění je neúprosná a vede k předčasné smrti. AT generuje významnou nemocnou zátěž pro jednotlivce, jejich širší rodiny a zdroje zdravotní péče. Vzhledem k tomu, že paliativní péče je jedinou současnou možností pro rodiny, léčebná studie pro AT splňuje neuspokojenou potřebu. Předběžná data výzkumníků poskytují přesvědčivé důkazy o reverzibilní mitochondriální dysfunkci a buněčné smrti v buňkách pacientů A-T, kterým lze předejít, a o prospěšných účincích heptanoátu (C7), primárního metabolitu triheptanoinu. C7 koriguje defekt v endoplazmatickém retikulu (ER)-mitochondriální signalizaci v A-T buňkách a má velký potenciál pro aplikaci při léčbě účastníků. C7 byl používán s účinností a bezpečností v průběhu posledních 15 let pro vrozené poruchy metabolismu (IEM), jako jsou defekty mastných kyselin s dlouhým řetězcem (LC-FAOD).
A-T je způsobeno genetickým defektem, který má za následek defektní serin/threonin proteinkinázu, známou jako ATM. Normálně ATM hraje ústřední roli při ochraně genomu před poškozením. Je stále více zřejmé, že ATM chrání buňky před oxidačním stresem. Tento protein je také přítomen mimo jádro, kde je aktivován oxidačním stresem prostřednictvím mechanismu odděleného od poškození DNA, což poskytuje vysvětlení, proč mají antioxidanty ochrannou roli v A-T buňkách v kultuře a na zvířecích modelech. Z těchto a dalších studií je zřejmé, že mitochondriální abnormality charakterizují ATM a bylo navrženo, že A-T by mělo být považováno, alespoň částečně, za mitochondriální onemocnění. Vyšetřovatelé k tomuto tvrzení přidali podstatu tím, že prokázali, že buňky s deficitem ATM (B3) jsou výjimečně citlivé na inhibici glykolýzy deprivací glukózy ve srovnání s kontrolami (HBEC). Výzkumníci také prokázali tuto zvýšenou citlivost na nutriční deprivaci pro primární epiteliální buňky od pacientů a v imortalizovaných buňkách pacientů. Tyto údaje společně poukazují na sníženou kapacitu AT mitochondrií podporovat energetický metabolismus a poskytují další důkazy pro mitochondriální defekt v A-T buňkách. Výzkumníci nedávno prokázali, že tuto přecitlivělost na glukózovou deprivaci lze vysvětlit novým mechanismem zahrnujícím defektní signalizaci mezi ER a mitochondriemi. Výzkumníci prokázali, že to bylo způsobeno vadným sestavením vápníkového kanálu VDAC1-GRP75-IP3R1 a menším počtem kontaktních bodů ER-mitochondrie, jak bylo stanoveno transmisní elektronovou mikroskopií. To zase vedlo ke sníženému uvolňování vápníku z ER a menšímu přenosu do mitochondrií, což poskytuje další důkaz mitochondriální dysfunkce v A-T buňkách.
Výzkumníci vybrali triheptanoin, vysoce čištěný syntetický triglycerid se středním lichým řetězcem, který je katabolizován na heptanoát a může procházet mitochondriální membránou bez nosiče karnitinu. Volný heptanoát je pak metabolizován enzymy oxidace mastných kyselin se středně dlouhým řetězcem za vzniku acetyl CoA a propionyl CoA, které působí jako anaplerotika pro doplnění cyklu TCA a zvýšení energetického metabolismu poskytováním NADPH a tvorbou ATP. Výzkumníci prokázali, že heptanoát částečně koriguje extrémní citlivost na inhibici glykolýzy jak v ATM-deficientní buněčné linii, tak i v primárních epiteliálních buňkách od pacienta s A-T. Je vzrušující, že heptanoát také korigoval všechny defekty v ER-mitochondriální signalizaci včetně vychytávání vápníku do mitochondrií. Na základě důležitosti mitochondriální dysfunkce ve fenotypu A-T a našich výsledků odhalujících korekci mitochondriální funkce heptanoátem se vědci domnívají, že triheptanoin má vynikající potenciál při korekci mnoha aspektů fenotypu A-T včetně progresivního neurodegenerativního fenotypu.
Triheptanoin se používá více než 15 let k léčbě LC-FAOD, s prokázaným zlepšením srdeční funkce a snížením epizod rabdomyolýzy. Je známo, že triheptanoin a heptanoát chrání před buněčnou smrtí v experimentálních podmínkách převážně charakterizovaných oxidačním stresem, jako je mrtvice a onemocnění motorických neuronů, polyglukosanové onemocnění dospělých, střídavá hemiplegie v dětství, nedostatek transportéru glukózy-1 a myší modely a lidé s epilepsií. . Heptanoát chrání kultivované neurony před smrtí buněk vyvolanou H2O2. Souhrnně tyto studie ukazují, že triheptanoin je dobře snášen a je účinný při léčbě řady neurologických stavů spojených s nedostatkem energie neuronů.
Hladká kritéria fáze II až fáze III go/no-go Průběžné monitorování intervenčního programu ve studii A-T2020/01 bude probíhat v době dvou prozatímních analýz (zaprvé, když studijní kohorta dokončí úvodní 2měsíční léčbu a za druhé po 6 měsících léčby, když skupina jedna dokončila 2 měsíce 35% dávky). IDSMB bude předložena zaslepená zpráva obsahující příslušné popisné statistiky skupin, standardní srovnání mezi skupinami pro primární a sekundární výsledky a Bayesovský odhad (posteriorní) pravděpodobnosti, že každá ze tří intervenčních skupin je lepší pro primární výsledky. Informace, které mají být předloženy iDSMB, budou odsouhlaseny s iDSMB před prvním setkáním iDSMB a budou aktualizovány v době setkání iDSMB. Data budou prezentována iDSMB naslepo, ale iDSMB si může vyžádat nezaslepená data, aby potvrdila nebo potvrdila jakékoli hlášené průběžné výsledky. iDSMB však může doporučit zastavení současných intervencí, pokud se jeví jako slabé nebo marné.
Primárními cílovými body pro prozatímní zprávy iDSMB jsou procento buněčné smrti indukované glukózovou deprivací v buněčné kultuře a obrácení/korekce jejich abnormálního mitochondriálního profilu v primárních epiteliálních buňkách vedoucí k buněčné smrti během léčebného období.
Sekundární škály klinických neurologických hodnocení pomáhají formulovat kritéria go/no-go a budou zahrnovat: SARA a ICARS. SARA je ověřený nástroj cerebelární ataxie, který měří chůzi, postoj, sezení, řeč, test honění prstů, test prstu na nose, rychlý střídavé pohyby a test pata-holen. Má osm kategorií s kumulativním skóre v rozmezí od 0 (žádná ataxie) do 40 (nejzávažnější ataxie); Chůze (0-8 bodů), postoj (0-6 bodů), sezení (0-4 bodů), poruchy řeči (0-6 bodů), honička prstů (0-4 body), test nosem-prsty (0-4 body), Rychlý střídavý pohyb rukou (0-4 body), Skluz mezi patou a holení (0-4 body). ICARS je škála zaznamenaná ze 100 s 19 položkami a 4 subškálami a byla použita v A-T. Poruchy hodnocené jako subškály v rámci ICARS jsou: Poruchy držení těla a chůze (7 položek, 0-34 bodů) Ataxie končetin (7 položek, 0-52 bodů), Dysartrie (2 položky, 0-8 bodů) a Okulomotorické poruchy ( 3 položky, 0-6 bodů). Minimální skóre: 0 Maximální skóre: 100.
spouštěče go/no-go
go triggers Plynulý postup z fáze II do fáze III bude spuštěn podle následujících přednastavených parametrů;
- Pokud je pozorováno klinicky nebo statisticky významné zlepšení primárního výsledku studie v kombinaci s naměřeným zlepšením alespoň ½ směrodatné odchylky v klíčových klinických škálách, které zahrnují buď;
- významné zlepšení celkového kombinovaného skóre ze škál SARA a ICARS.
- A/nebo významná vylepšení jakýchkoliv aspektů škál SARA a ICARS jednotlivě, zejména pokud jde o; Zlepšení držení těla a chůze, Poruchy řeči, Zlepšení jemné motoriky, Poruchy jemné motoriky, Kinetické funkce
No-go triggers Plynulý postup z fáze II do fáze III nenastane za následujících přednastavených parametrů;
- Nežádoucí události
- Pokud není pozorováno žádné klinicky významné zlepšení výsledků primární studie
- Pokud dojde ke klinicky významnému zlepšení primárního výsledku studie, aniž by došlo ke zlepšení klíčových sekundárních škál, konkrétně SARA a ICARS.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Queensland
-
Brisbane, Queensland, Austrálie, 4001
- Queensland Children's Hospital
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dítě
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Pacienti jakéhokoli pohlaví, jakéhokoli věku, s potvrzenou diagnózou A-T,
- Pacienti, kteří jsou schopni provést studijní postupy,
- Rodiny, které jsou schopny dodržovat protokol po dobu jeho trvání a které poskytují informovaný souhlas a souhlas pacienta podepsaný a datovaný rodičem/zákonným zástupcem nebo dospělým účastníkem podle místních předpisů.
Kritéria vyloučení:
- Pacienti, jejichž rodiče/zákonní zástupci nejsou schopni poskytnout souhlas
- Pacienti, kteří byli v jiné randomizované klinické intervenční studii, kde bylo použití hodnoceného léčivého přípravku během 3 měsíců nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před zařazením do studie
- Odstranění zprostředkování nebo doplňků výživy, které PI zvažuje, by ovlivnilo bezpečnou účast účastníka.
- Pacientky, které jsou těhotné a/nebo kojící, plánují těhotenství během studie. Antikoncepce musí být používána u sexuálně aktivních mužů a žen
- Střevní malabsorpce sekundární k pankreatické insuficienci
- Jaterní enzymy (alaninaminotransferáza [ALT]/aspartátaminotransferáza [AST]) nebo celkový bilirubin > 2x horní hranice normálu v době screeningu.
- Renální insuficience definovaná odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m2 na promítací návštěvě.
- Jakýkoli komorbidní zdravotní stav, který by při hodnocení PI ovlivnil bezpečnou účast účastníka (např. aktivní rakovina vyžadující léčbu)
- Důkaz dysfagie, která vystavuje subjekt riziku aspirace, je-li podáván orálně.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Výzkum zdravotnických služeb
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Čtyřnásobek
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Jiný: Skupina 1: Triheptanoin a žádné placebo
Paralelní skupina, placebem kontrolovaná, eskalace dávky každé 2 měsíce po dobu 12 měsíců. Dávka založená na procentech (%) vypočteného kalorického příjmu. Třicet účastníků bude náhodně rozděleno v blocích v poměru 1:1:1 do jedné ze tří skupin. Skupina 1: 10 %, 20 %, 35 %, 35 %, 35 % (žádné placebo). Skupina 2: placebo, 10 %, 20 %, 35 %, 35 % Skupina 3: placebo, placebo, 10 %, 20 %, 35 % |
Triheptanoin je vysoce čištěný, syntetický triglycerid se středním lichým řetězcem, který je katabolizován na heptanoát.
|
|
Jiný: Skupina 2: Placebo a Triheptanoin
Paralelní skupina, placebem kontrolovaná, eskalace dávky každé 2 měsíce po dobu 12 měsíců. Dávka založená na procentech (%) vypočteného kalorického příjmu. Třicet účastníků bude náhodně rozděleno v blocích v poměru 1:1:1 do jedné ze tří skupin. Skupina 1: 10 %, 20 %, 35 %, 35 %, 35 % (žádné placebo). Skupina 2: placebo, 10 %, 20 %, 35 %, 35 % Skupina 3: placebo, placebo, 10 %, 20 %, 35 % |
Triheptanoin je vysoce čištěný, syntetický triglycerid se středním lichým řetězcem, který je katabolizován na heptanoát.
|
|
Jiný: Skupina 3: Placebo, Placebo a Triheptanoin
Paralelní skupina, placebem kontrolovaná, eskalace dávky každé 2 měsíce po dobu 12 měsíců. Dávka založená na procentech (%) vypočteného kalorického příjmu. Třicet účastníků bude náhodně rozděleno v blocích v poměru 1:1:1 do jedné ze tří skupin. Skupina 1: 10 %, 20 %, 35 %, 35 %, 35 % (žádné placebo). Skupina 2: placebo, 10 %, 20 %, 35 %, 35 % Skupina 3: placebo, placebo, 10 %, 20 %, 35 % |
Triheptanoin je vysoce čištěný, syntetický triglycerid se středním lichým řetězcem, který je katabolizován na heptanoát.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Přežití epiteliálních buněk nosu v podmínkách nedostatku glukózy.
Časové okno: Den 1, základní měření
|
Submerzní epiteliální kultury budou založeny při každé návštěvě na klinice a testy popsané výše se provedou během 2 týdnů pro stanovení účinků léčby triheptanoinem na buněčnou smrt, mitochondriální funkci a signalizaci.
Primární výsledná proměnná bude procento buněčné smrti vyvolané deprivací glukózy v buněčné kultuře.
|
Den 1, základní měření
|
|
Přežití epiteliálních buněk nosu v podmínkách nedostatku glukózy.
Časové okno: 60. den, hodnocení účinků/změn oproti základnímu měření dne 1
|
Submerzní epiteliální kultury budou založeny při každé návštěvě na klinice a testy popsané výše se provedou během 2 týdnů pro stanovení účinků léčby triheptanoinem na buněčnou smrt, mitochondriální funkci a signalizaci.
Primární výsledná proměnná bude procento buněčné smrti vyvolané deprivací glukózy v buněčné kultuře.
|
60. den, hodnocení účinků/změn oproti základnímu měření dne 1
|
|
Přežití epiteliálních buněk nosu v podmínkách nedostatku glukózy.
Časové okno: Den 120, hodnocení účinků/změn oproti základnímu měření v den 60
|
Submerzní epiteliální kultury budou založeny při každé návštěvě na klinice a testy popsané výše se provedou během 2 týdnů pro stanovení účinků léčby triheptanoinem na buněčnou smrt, mitochondriální funkci a signalizaci.
Primární výsledná proměnná bude procento buněčné smrti vyvolané deprivací glukózy v buněčné kultuře.
|
Den 120, hodnocení účinků/změn oproti základnímu měření v den 60
|
|
Přežití epiteliálních buněk nosu v podmínkách nedostatku glukózy.
Časové okno: 180. den, hodnocení účinků/změn oproti základnímu měření dne 120
|
Submerzní epiteliální kultury budou založeny při každé návštěvě na klinice a testy popsané výše se provedou během 2 týdnů pro stanovení účinků léčby triheptanoinem na buněčnou smrt, mitochondriální funkci a signalizaci.
Primární výsledná proměnná bude procento buněčné smrti vyvolané deprivací glukózy v buněčné kultuře.
|
180. den, hodnocení účinků/změn oproti základnímu měření dne 120
|
|
Přežití epiteliálních buněk nosu v podmínkách nedostatku glukózy.
Časové okno: Den 240, hodnocení účinků/změn oproti základnímu měření dne 180
|
Submerzní epiteliální kultury budou založeny při každé návštěvě na klinice a testy popsané výše se provedou během 2 týdnů pro stanovení účinků léčby triheptanoinem na buněčnou smrt, mitochondriální funkci a signalizaci.
Primární výsledná proměnná bude procento buněčné smrti vyvolané deprivací glukózy v buněčné kultuře.
|
Den 240, hodnocení účinků/změn oproti základnímu měření dne 180
|
|
Přežití epiteliálních buněk nosu v podmínkách nedostatku glukózy.
Časové okno: Den 300, hodnocení účinků/změn oproti základnímu měření dne 240
|
Submerzní epiteliální kultury budou založeny při každé návštěvě na klinice a testy popsané výše se provedou během 2 týdnů pro stanovení účinků léčby triheptanoinem na buněčnou smrt, mitochondriální funkci a signalizaci.
Primární výsledná proměnná bude procento buněčné smrti vyvolané deprivací glukózy v buněčné kultuře.
|
Den 300, hodnocení účinků/změn oproti základnímu měření dne 240
|
|
Přežití epiteliálních buněk nosu v podmínkách nedostatku glukózy.
Časové okno: Den 360, hodnocení účinků/změn oproti základnímu měření dne 300
|
Submerzní epiteliální kultury budou založeny při každé návštěvě na klinice a testy popsané výše se provedou během 2 týdnů pro stanovení účinků léčby triheptanoinem na buněčnou smrt, mitochondriální funkci a signalizaci.
Primární výsledná proměnná bude procento buněčné smrti vyvolané deprivací glukózy v buněčné kultuře.
|
Den 360, hodnocení účinků/změn oproti základnímu měření dne 300
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Váhy pro hodnocení a hodnocení ataxie
Časové okno: Den 1, den 120, den 240, den 360
|
Stupnice pro hodnocení a hodnocení ataxie je ověřený nástroj pro cerebelární ataxii, měřící chůzi (škála 0-8), postoj (škála 0-6), sezení (škála 0-4), řeč (škála 0-6), honění prstů testovací škála 0-4), prstový nosní test (škála 0-4), rychlé střídavé pohyby (škála 0-4) a pata-holenní test (škála 0-4).
0 značí normální funkci, eskalující čísla v škálových doménách značí zvýšenou obtížnost měřených úloh.
|
Den 1, den 120, den 240, den 360
|
|
Mezinárodní družstevní ratingová stupnice ataxie
Časové okno: Den 1, den 120, den 240, den 360
|
International Cooperative Ataxia Rating Scale je škála zaznamenaná ze 100 s 19 položkami a 4 podškálami a byla použita v A-T.
0 značí normální funkci, eskalující čísla v škálových doménách značí zvýšenou obtížnost měřených úloh.
|
Den 1, den 120, den 240, den 360
|
|
Vyšetření řečové patologie
Časové okno: Den 1, den 120, den 240, den 360
|
Vnímání a srozumitelnost řeči bude definována pomocí standardizovaného nástroje.
|
Den 1, den 120, den 240, den 360
|
|
Oftalmologické posudky
Časové okno: Den 1, den 120, den 240, den 360
|
Systém EyeSeeCam bude získávat kalibrované záznamy a kvantifikovanou analýzu očních pohybů pro hodnocení sakadické latence, fixační stability, optokinetického nystagmu a vestibulo-okulární reflexní reakce a skeny oční koherentní tomografie poskytují podrobné snímky vrstvy nervových vláken sítnice.
|
Den 1, den 120, den 240, den 360
|
|
MRI zobrazení plic
Časové okno: Provedeno v den 1 a den 360 ve vhodných účastnících
|
MRI s ultrakrátkými sekvencemi času echa, včetně bodového zkrácení doby kódování s radiálním získáváním a objemového interpolovaného vyšetření se zadržením dechu, bude definovat strukturu plic a difuzně vážené zobrazení pro odhad zánětlivých změn plic.
|
Provedeno v den 1 a den 360 ve vhodných účastnících
|
|
Spirometrie Vitální kapacita (litry)
Časové okno: Den 1, den 120, den 240, den 360
|
Funkce plic bude měřena pomocí konvenční spirometrie u těch, kteří jsou schopni provést test.
|
Den 1, den 120, den 240, den 360
|
|
Spirometrie Nucená vitální kapacita (litry)
Časové okno: Den 1, den 120, den 240, den 360
|
Funkce plic bude měřena pomocí konvenční spirometrie u těch, kteří jsou schopni provést test.
|
Den 1, den 120, den 240, den 360
|
|
Spirometrie Objem usilovného výdechu za jednu sekundu (litry)
Časové okno: Den 1, den 120, den 240, den 360
|
Funkce plic bude měřena pomocí konvenční spirometrie u těch, kteří jsou schopni provést test.
|
Den 1, den 120, den 240, den 360
|
|
Spirometrie Špičkový výdechový průtok (L.min-1)
Časové okno: Den 1, den 120, den 240, den 360
|
Funkce plic bude měřena pomocí konvenční spirometrie u těch, kteří jsou schopni provést test.
|
Den 1, den 120, den 240, den 360
|
|
Mikrobiom horních cest dýchacích
Časové okno: Den 1, den 60, den 120, den 180, den 240, den 300, den 360
|
Extrakce a sekvenování DNA pomocí izolační sady Qiagen DNA a poté sekvenování 16S rRNA sekvenování 16S rRNA
|
Den 1, den 60, den 120, den 180, den 240, den 300, den 360
|
|
Fekální mikrobiom
Časové okno: Den 1, den 60, den 120, den 180, den 240, den 300, den 360
|
Extrakce a sekvenování DNA pomocí izolační sady Qiagen DNA a poté sekvenování 16S rRNA sekvenování 16S rRNA k identifikaci mikrobiálního složení stolice.
1D 1H NMR spektroskopie a plynová chromatografie pro mastné kyseliny s krátkým řetězcem a další metabolity.
|
Den 1, den 60, den 120, den 180, den 240, den 300, den 360
|
|
Střevní propustnost
Časové okno: Den 1, den 60, den 120, den 180, den 240, den 300, den 360
|
Analýzy lipopolysacharidů, proteinu vázajícího lipopolysacharidy a Zonulin standardními testy ELISA.
|
Den 1, den 60, den 120, den 180, den 240, den 300, den 360
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Přežití a zánětlivý fenotyp epiteliálních buněk dýchacích cest, makrofágů a v séru
Časové okno: Den 1, den 60, den 120, den 180, den 240, den 300, den 360
|
V supernatantech epiteliálních buněčných kultur a makrofágů budou testovány prozánětlivé cytokiny IL-8 (g/ml) a TNF-α (g/ml) a snížená hladina inflamasome dependentního cytokinu IL-β (g/ml). a v séru.
Všechny budou kvantifikovány pomocí AlphaLISA podle protokolu výrobce (Perkin Elmer, MA, USA).
|
Den 1, den 60, den 120, den 180, den 240, den 300, den 360
|
|
Metabolomický biomarker v séru
Časové okno: Den 1, den 60, den 120, den 180, den 240, den 300, den 360
|
Metody založené na SWATH-MS k identifikaci kandidátských biomarkerů s malou molekulou u účastníků ověřené proti nezávislé studijní kohortě.
Malé molekuly budou obohaceny ze séra precipitací proteinů organickým rozpouštědlem s následnou extrakcí na pevné fázi a/nebo filtrací.
|
Den 1, den 60, den 120, den 180, den 240, den 300, den 360
|
|
Plethysmografie s posunem vzduchu
Časové okno: Den 1, den 60, den 120, den 180, den 240, den 300, den 360
|
BOD POD je zařízení používané k měření tělesného objemu, které poskytuje spolehlivé a reprodukovatelné výsledky pro stanovení tukové hmoty a svalové hmoty.
BOD POD je rychlý, bezpečný, neinvazivní a lze jej použít u dospělé i dětské populace
|
Den 1, den 60, den 120, den 180, den 240, den 300, den 360
|
|
Opatření kvality života
Časové okno: Den 1, den 60, den 120, den 180, den 240, den 300, den 360
|
Pediatric Side Effect Questionnaire je 19-položková míra skládající se z pěti dílčích škál: kognitivní (šest položek), motorické (čtyři položky), behaviorální (tři položky), obecné neurologické (čtyři položky) a vedlejší účinky na váhu (dvě položky). .
Výzkumníci do dotazníku přidají pět položek pro gastrointestinální vedlejší účinky, včetně gastrointestinální bolesti, kyselého refluxu, zvracení, průjmu a zácpy.
Stupnice bude zaznamenávána od 0 do 96. 0 značí normální funkci, eskalující čísla v oblastech škály znamenají zvýšenou obtížnost měřeného úkolu.
|
Den 1, den 60, den 120, den 180, den 240, den 300, den 360
|
|
Lehký řetěz z neurofilamentu
Časové okno: Den 1, den 60, den 120, den 180, den 240, den 300, den 360
|
Lehký řetězec neurofilamentů bude kvantifikován pomocí metody pole s jednou molekulou (Simoa) a testu Simoa NF-light (Quanterix, MA, USA) na platformě HD-1 (GBIO).
|
Den 1, den 60, den 120, den 180, den 240, den 300, den 360
|
|
Nutriční hodnocení
Časové okno: Den 1, den 60, den 120, den 180, den 240, den 300, den 360
|
Používané standardizované nástroje zahrnují ověřené nástroje historie stravy, jako je zjednodušený dotazník o nutriční chuti k jídlu a hmotnost a výška.
|
Den 1, den 60, den 120, den 180, den 240, den 300, den 360
|
|
index tělesné hmotnosti v kg/m^2
Časové okno: Den 1, den 60, den 120, den 180, den 240, den 300, den 360
|
hmotnost (kg) / [výška (m)]2
|
Den 1, den 60, den 120, den 180, den 240, den 300, den 360
|
|
Výdej energie v klidu
Časové okno: Den 1, den 60, den 120, den 180, den 240, den 300, den 360
|
Výdej energie v klidu bude vypočítán pomocí Harris-Benedictových rovnic (kalorie/den): Muž: (66,5 + 13,8 X váha) + (5,0 X výška) - (6,8 X věk) Žena: (665,1 + 9,6 X váha) + (1,8 X výška) - (4,7 X věk) váha v kilogramech, výška v centimetrech, věk v letech |
Den 1, den 60, den 120, den 180, den 240, den 300, den 360
|
|
Bezproblémová kritéria fáze II až fáze III, zda jsou splněny podmínky
Časové okno: Dočasná analýza nezávislého výboru pro řízení bezpečnosti dat 180. a 240. den
|
Studie A-T2020/01 na stálé platformě poskytuje zdroj umožňující rychlé vyhodnocení slibné terapie AT a usnadnění hladkého přechodu z fáze II do studie fáze III.
Zpočátku bude platforma podporovat studii fáze IIA/IIB, ale pokud bude hodnocená nová intervence považována za účinnou, plánujeme bezproblémový přechod z této studie fáze IIA/IIB do fáze III.
Přechod na studii fáze III se bude řídit předem definovaným prahem pro pravděpodobnost úspěšného zásahu během fáze III, který bude stanoven při plánování studie fáze IIA/IIB a schválen regulačními orgány pro klíčové studie.
Pokud je bezproblémový přechod do fáze III považován za proveditelný, vyšetřovatelé studie a statistický tým studie poskytnou iDSMB a TSC návrh fáze III, a pokud by byl schválen iDSMB a TSC, další nábor do stanoveného cílového počtu by být proveden.
|
Dočasná analýza nezávislého výboru pro řízení bezpečnosti dat 180. a 240. den
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: David Coman, MBBS FRACP, Queensland Children's Hospital
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Roe CR, Mochel F. Anaplerotic diet therapy in inherited metabolic disease: therapeutic potential. J Inherit Metab Dis. 2006 Apr-Jun;29(2-3):332-40. doi: 10.1007/s10545-006-0290-3.
- Guo Z, Kozlov S, Lavin MF, Person MD, Paull TT. ATM activation by oxidative stress. Science. 2010 Oct 22;330(6003):517-21. doi: 10.1126/science.1192912.
- Zannolli R, Buoni S, Betti G, Salvucci S, Plebani A, Soresina A, Pietrogrande MC, Martino S, Leuzzi V, Finocchi A, Micheli R, Rossi LN, Brusco A, Misiani F, Fois A, Hayek J, Kelly C, Chessa L. A randomized trial of oral betamethasone to reduce ataxia symptoms in ataxia telangiectasia. Mov Disord. 2012 Sep 1;27(10):1312-6. doi: 10.1002/mds.25126. Epub 2012 Aug 23.
- Gueven N, Luff J, Peng C, Hosokawa K, Bottle SE, Lavin MF. Dramatic extension of tumor latency and correction of neurobehavioral phenotype in Atm-mutant mice with a nitroxide antioxidant. Free Radic Biol Med. 2006 Sep 15;41(6):992-1000. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2006.06.018. Epub 2006 Jul 4.
- Valentin-Vega YA, Maclean KH, Tait-Mulder J, Milasta S, Steeves M, Dorsey FC, Cleveland JL, Green DR, Kastan MB. Mitochondrial dysfunction in ataxia-telangiectasia. Blood. 2012 Feb 9;119(6):1490-500. doi: 10.1182/blood-2011-08-373639. Epub 2011 Dec 5.
- Gillingham MB, Heitner SB, Martin J, Rose S, Goldstein A, El-Gharbawy AH, Deward S, Lasarev MR, Pollaro J, DeLany JP, Burchill LJ, Goodpaster B, Shoemaker J, Matern D, Harding CO, Vockley J. Triheptanoin versus trioctanoin for long-chain fatty acid oxidation disorders: a double blinded, randomized controlled trial. J Inherit Metab Dis. 2017 Nov;40(6):831-843. doi: 10.1007/s10545-017-0085-8. Epub 2017 Sep 4.
- Roe CR, Brunengraber H. Anaplerotic treatment of long-chain fat oxidation disorders with triheptanoin: Review of 15 years Experience. Mol Genet Metab. 2015 Dec;116(4):260-8. doi: 10.1016/j.ymgme.2015.10.005. Epub 2015 Oct 24.
- Schiffmann R, Wallace ME, Rinaldi D, Ledoux I, Luton MP, Coleman S, Akman HO, Martin K, Hogrel JY, Blankenship D, Turner J, Mochel F. A double-blind, placebo-controlled trial of triheptanoin in adult polyglucosan body disease and open-label, long-term outcome. J Inherit Metab Dis. 2018 Sep;41(5):877-883. doi: 10.1007/s10545-017-0103-x. Epub 2017 Nov 6.
- Hainque E, Caillet S, Leroy S, Flamand-Roze C, Adanyeguh I, Charbonnier-Beaupel F, Retail M, Le Toullec B, Atencio M, Rivaud-Pechoux S, Brochard V, Habarou F, Ottolenghi C, Cormier F, Meneret A, Ruiz M, Doulazmi M, Roubergue A, Corvol JC, Vidailhet M, Mochel F, Roze E. A randomized, controlled, double-blind, crossover trial of triheptanoin in alternating hemiplegia of childhood. Orphanet J Rare Dis. 2017 Oct 2;12(1):160. doi: 10.1186/s13023-017-0713-2.
- Hainque E, Gras D, Meneret A, Atencio M, Luton MP, Barbier M, Doulazmi M, Habarou F, Ottolenghi C, Roze E, Mochel F. Long-term follow-up in an open-label trial of triheptanoin in GLUT1 deficiency syndrome: a sustained dramatic effect. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2019 Nov;90(11):1291-1293. doi: 10.1136/jnnp-2018-320283. Epub 2019 Apr 4. No abstract available.
- Hadera MG, Smeland OB, McDonald TS, Tan KN, Sonnewald U, Borges K. Triheptanoin partially restores levels of tricarboxylic acid cycle intermediates in the mouse pilocarpine model of epilepsy. J Neurochem. 2014 Apr;129(1):107-19. doi: 10.1111/jnc.12610. Epub 2013 Dec 2.
- Hadera MG, McDonald T, Smeland OB, Meisingset TW, Eloqayli H, Jaradat S, Borges K, Sonnewald U. Modification of Astrocyte Metabolism as an Approach to the Treatment of Epilepsy: Triheptanoin and Acetyl-L-Carnitine. Neurochem Res. 2016 Feb;41(1-2):86-95. doi: 10.1007/s11064-015-1728-5. Epub 2015 Oct 3.
- Yeo AJ, Henningham A, Fantino E, Galbraith S, Krause L, Wainwright CE, Sly PD, Lavin MF. Increased susceptibility of airway epithelial cells from ataxia-telangiectasia to S. pneumoniae infection due to oxidative damage and impaired innate immunity. Sci Rep. 2019 Feb 22;9(1):2627. doi: 10.1038/s41598-019-38901-3. Erratum In: Sci Rep. 2020 Jul 24;10(1):12742.
- McGrath-Morrow SA, Collaco JM, Detrick B, Lederman HM. Serum Interleukin-6 Levels and Pulmonary Function in Ataxia-Telangiectasia. J Pediatr. 2016 Apr;171:256-61.e1. doi: 10.1016/j.jpeds.2016.01.002. Epub 2016 Feb 2.
- McGrath-Morrow SA, Ndeh R, Collaco JM, Rothblum-Oviatt C, Wright J, O'Reilly MA, Singer BD, Lederman HM. Inflammation and transcriptional responses of peripheral blood mononuclear cells in classic ataxia telangiectasia. PLoS One. 2018 Dec 26;13(12):e0209496. doi: 10.1371/journal.pone.0209496. eCollection 2018.
- Ross LJ, Capra S, Baguley B, Sinclair K, Munro K, Lewindon P, Lavin M. Nutritional status of patients with ataxia-telangiectasia: A case for early and ongoing nutrition support and intervention. J Paediatr Child Health. 2015 Aug;51(8):802-7. doi: 10.1111/jpc.12828. Epub 2015 Feb 6.
- Morita DA, Glauser TA, Modi AC. Development and validation of the Pediatric Epilepsy Side Effects Questionnaire. Neurology. 2012 Sep 18;79(12):1252-8. doi: 10.1212/WNL.0b013e3182635b87. Epub 2012 Aug 8.
- Yeo AJ, Chong KL, Gatei M, Zou D, Stewart R, Withey S, Wolvetang E, Parton RG, Brown AD, Kastan MB, Coman D, Lavin MF. Impaired endoplasmic reticulum-mitochondrial signaling in ataxia-telangiectasia. iScience. 2020 Dec 23;24(1):101972. doi: 10.1016/j.isci.2020.101972. eCollection 2021 Jan 22.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Kardiovaskulární choroby
- Cévní onemocnění
- Metabolické choroby
- Onemocnění mozku
- Onemocnění centrálního nervového systému
- Nemoci nervového systému
- Syndromy imunologické nedostatečnosti
- Onemocnění imunitního systému
- Neurologické projevy
- Genetické choroby, vrozené
- Dyskineze
- Poruchy opravy DNA-nedostatek
- Neurokutánní syndromy
- Cerebelární onemocnění
- Primární imunodeficitní onemocnění
- Spinocerebelární ataxie
- Ataxie
- Teleangiektázie
- Cerebelární ataxie
- Ataxie Telangiektázie
Další identifikační čísla studie
- A-T2020/01
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .