Ataksja-teleangiektazja: leczenie dysfunkcji mitochondriów za pomocą nowej formy anaplerozy (A-TC7)

Ataksja teleangiektazja (A-T) to rzadka, genetyczna, postępująca, ograniczająca życie choroba neurodegeneracyjna wpływająca na różne układy organizmu, powodująca ataksję, niedobór odporności, powikłania oddechowe i predyspozycje do raka. Obecnie nie ma lekarstwa na A-T. Przez lata wiele małych badań klinicznych z użyciem sterydów, przeciwutleniaczy i środków przeciwzapalnych odniosło niewielki sukces. Historia naturalna choroby jest nieubłagana, prowadząc do przedwczesnej śmierci. AT generuje znaczne obciążenie chorobami dla poszczególnych osób, ich dalszych rodzin i zasobów opieki zdrowotnej. Ponieważ opieka paliatywna jest obecnie jedyną opcją dla rodzin, próba leczenia A-T zaspokaja niezaspokojoną potrzebę. Wstępne dane badaczy dostarczają przekonujących dowodów na odwracalną dysfunkcję mitochondriów i możliwą do uniknięcia śmierć komórek w komórkach pacjentów z A-T oraz korzystne działanie heptanianu (C7), głównego metabolitu triheptanoiny. C7 koryguje defekt w sygnalizacji mitochondrialnej retikulum endoplazmatycznego (ER) w komórkach AT i ma ogromny potencjał do zastosowania w leczeniu uczestników. C7 był stosowany ze skutecznością i bezpieczeństwem przez ostatnie 15 lat we wrodzonych wadach metabolizmu (IEM), takich jak defekty długołańcuchowych kwasów tłuszczowych (LC-FAOD).

A-T jest spowodowane defektem genetycznym, który skutkuje wadliwą kinazą białkową serynowo-treoninową, znaną jako ATM. Zwykle ATM odgrywa kluczową rolę w ochronie genomu przed uszkodzeniem. Coraz bardziej widać, że ATM chroni komórki przed stresem oksydacyjnym. Białko to jest również obecne poza jądrem, gdzie jest aktywowane przez stres oksydacyjny poprzez inny mechanizm niż uszkodzenie DNA, co wyjaśnia, dlaczego przeciwutleniacze pełnią ochronną rolę w komórkach AT w hodowli i modelach zwierzęcych. Z tych i innych badań jest oczywiste, że nieprawidłowości mitochondrialne charakteryzują ATM i zasugerowano, że AT należy uważać, przynajmniej częściowo, za chorobę mitochondrialną. Badacze uzupełnili to twierdzenie, wykazując, że komórki z niedoborem ATM (B3) są wyjątkowo wrażliwe na hamowanie glikolizy przez niedobór glukozy w porównaniu z komórkami kontrolnymi (HBEC). Badacze wykazali również tę zwiększoną wrażliwość na niedobór składników odżywczych w pierwotnych komórkach nabłonkowych pacjentów oraz w unieśmiertelnionych komórkach pacjentów. Razem te dane wskazują na zmniejszoną zdolność mitochondriów AT do wspomagania metabolizmu energetycznego i dostarczają dodatkowych dowodów na defekt mitochondriów w komórkach AT. Badacze niedawno wykazali, że tę nadwrażliwość na niedobór glukozy można wytłumaczyć nowym mechanizmem obejmującym wadliwą sygnalizację między ER a mitochondrium. Badacze wykazali, że było to spowodowane wadliwym montażem kanału wapniowego VDAC1-GRP75-IP3R1 i mniejszą liczbą punktów kontaktowych ER-mitochondria, co określono za pomocą transmisyjnej mikroskopii elektronowej. To z kolei skutkowało zmniejszonym uwalnianiem wapnia z ER i mniejszym transferem do mitochondriów, dostarczając dalszych dowodów na dysfunkcję mitochondriów w komórkach A-T.

Badacze wybrali triheptanoinę, wysoce oczyszczony, syntetyczny trigliceryd o nieparzystym łańcuchu, który jest katabolizowany do heptanianu i może przechodzić przez błonę mitochondrialną bez nośnika karnityny. Wolny heptanian jest następnie metabolizowany przez średniołańcuchowe enzymy utleniające kwasy tłuszczowe, dając zarówno acetylo-CoA, jak i propionylo-CoA, które działają jak anaplerotyki, uzupełniając cykl TCA i poprawiając metabolizm energetyczny poprzez dostarczanie NADPH i generowanie ATP. Badacze wykazali, że heptanian częściowo koryguje skrajną wrażliwość na hamowanie glikolizy zarówno w linii komórkowej z niedoborem ATM, jak i w pierwotnych komórkach nabłonkowych pacjenta z A-T. Co ciekawe, heptanian korygował również wszystkie defekty sygnalizacji mitochondrialnej ER, w tym wychwyt wapnia do mitochondriów. W oparciu o znaczenie dysfunkcji mitochondriów w fenotypie AT i nasze wyniki ujawniające korektę funkcji mitochondriów przez heptanian, badacze uważają, że triheptanoina ma doskonały potencjał w korygowaniu wielu aspektów fenotypu AT, w tym fenotypu postępującej neurodegeneracji.

Triheptanoina jest stosowana od ponad 15 lat w leczeniu LC-FAOD, z wykazaną poprawą funkcji serca i redukcją epizodów rabdomiolizy. Wiadomo, że triheptanoina i heptanian chronią przed śmiercią komórek w warunkach eksperymentalnych, w dużej mierze charakteryzujących się stresem oksydacyjnym, takim jak udar i choroba neuronu ruchowego, choroba ciała poliglukozanowego dorosłych, naprzemienne porażenie dziecięce, niedobór transportera glukozy-1 oraz modele mysie i ludzie z padaczką . Heptanian chroni hodowane neurony przed śmiercią komórkową wywołaną przez H2O2. Łącznie badania te wykazują, że triheptanoina jest dobrze tolerowana i skuteczna w leczeniu szeregu stanów neurologicznych związanych z niedoborem energii neuronów.

Bezproblemowe kryteria fazy II do fazy III „go/no go” Monitorowanie pośrednie programu interwencyjnego w badaniu A-T2020/01 będzie miało miejsce w czasie dwóch analiz pośrednich (pierwsza, gdy badana kohorta zakończy początkowe 2-miesięczne leczenie , a po drugie, po 6 miesiącach leczenia, gdy grupa pierwsza ukończyła 2 miesiące dawki 35%). Do iDSMB zostanie przedstawiony zaślepiony raport zawierający odpowiednie statystyki opisowe grup, standardowe porównanie między grupami dla wyników pierwotnych i drugorzędowych oraz oszacowanie bayesowskie (później) prawdopodobieństwa, że ​​każda z trzech grup interwencyjnych jest lepsza pod względem pierwszorzędne wyniki. Informacje, które mają być przedstawione iDSMB, zostaną uzgodnione z iDSMB przed pierwszym spotkaniem iDSMB i będą aktualizowane podczas spotkań iDSMB. Dane będą przedstawiane do iDSMB w sposób ślepy, ale iDSMB może zażądać ujawnienia danych w celu potwierdzenia lub zatwierdzenia wszelkich zgłoszonych wyników pośrednich. iDSMB może jednak wydać zalecenie dotyczące zaprzestania bieżących interwencji, jeśli okażą się one słabo obiecujące lub daremne.

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi w okresowych raportach iDSMB jest procent śmierci komórek wywołany niedoborem glukozy w hodowli komórkowej oraz odwrócenie/korekta ich nieprawidłowego profilu mitochondrialnego w pierwotnych komórkach nabłonka, powodująca śmierć komórek w okresie leczenia.

Kliniczne oceny neurologiczne na drugorzędnych skalach pomagają w sformułowaniu kryteriów „go/no-go” i obejmują: SARA i ICARS. SARA jest zatwierdzonym narzędziem do pomiaru ataksji móżdżkowej, mierzącym chód, postawę, siedzenie, mowę, test pogoni za palcem, test palcowo-nosowy, szybkie ruchy naprzemienne i test pięta-goleń. Ma osiem kategorii ze skumulowanym wynikiem od 0 (brak ataksji) do 40 (najcięższa ataksja); Chód (0-8 pkt), Postawa (0-6 pkt), Siedzenie (0-4 pkt), Zaburzenia mowy (0-6 pkt), Pogoń za palcami (0-4 pkt), Test palca nosowego (0-4 pkt) punktów), Szybki naprzemienny ruch ręką (0-4 pkt), Wślizg piętą-golenią (0-4 pkt). ICARS jest skalą rejestrowaną na 100 z 19 pozycjami i 4 podskalami i była używana w A-T. Zaburzenia oceniane jako podskale w ramach ICARS to: zaburzenia postawy i chodu (7 pozycji, 0-34 punktów) ataksja kończyn (7 pozycji, 0-52 punktów), dyzartria (2 pozycje, 0-8 punktów) i zaburzenia okoruchowe ( 3 pozycje, 0-6 punktów). Minimalny wynik: 0 Maksymalny wynik: 100.

wyzwalacze „idź/nie idź”.

wyzwalacze go Bezproblemowe przejście z fazy II do fazy III zostanie uruchomione zgodnie z następującymi wstępnie ustawionymi parametrami;

• Jeżeli zaobserwowana zostanie klinicznie lub statystycznie istotna poprawa głównego wyniku badania w połączeniu ze zmierzoną poprawą wynoszącą co najmniej ½ odchylenia standardowego w kluczowych skalach klinicznych, która obejmuje:
• znaczna poprawa łącznych wyników w skalach SARA i ICARS.
• I/lub znaczące ulepszenia wszelkich aspektów skali SARA i ICARS indywidualnie, w szczególności odnoszące się do; Poprawa postawy i chodu, Zaburzenia mowy, Poprawa motoryki małej, Zaburzenia motoryki małej, Funkcje kinetyczne

Wyzwalacze no-go Bezproblemowe przejście z fazy II do fazy III nie nastąpi przy następujących wstępnie ustawionych parametrach;

• Zdarzenia niepożądane
• Jeśli nie obserwuje się istotnej klinicznie poprawy wyniku badania głównego
• Jeśli wystąpi klinicznie znacząca poprawa głównego wyniku badania bez jakiejkolwiek poprawy w kluczowych drugorzędowych skalach, w szczególności SARA i ICARS.