Ataxi-telangiektasi: Behandling av mitokondriell dysfunktion med en ny form av anapleros (A-TC7)

Ataxi Telangiectasia (A-T) är ett sällsynt, genetiskt, progressivt, livsbegränsande, neurodegenerativt tillstånd som påverkar en mängd olika kroppssystem, vilket resulterar i ataxi, immunbrist, andningskomplikationer och en predisposition för cancer. För närvarande finns det inget botemedel mot A-T. Under årens lopp har ett antal små kliniska prövningar med steroider, antioxidanter och antiinflammatoriska medel haft liten framgång. Sjukdomens naturhistoria är obeveklig och leder till tidig död. A-T genererar en betydande sjukdomsbörda för individerna, deras utökade familjer och på hälsovårdens resurser. Eftersom palliativ vård är det enda aktuella alternativet för familjer, möter en behandlingsprövning för A-T ett otillfredsställt behov. Utredarnas preliminära data ger övertygande bevis på reversibel mitokondriell dysfunktion och förebyggbar celldöd i A-T-patientceller och de fördelaktiga effekterna av heptanoat (C7), den primära metaboliten av triheptanoin. C7 korrigerar en defekt i endoplasmatisk retikulum (ER)-mitokondriell signalering i A-T-celler och har stor potential för användning vid behandling av deltagare. C7 har använts med effektivitet och säkerhet under de senaste 15 åren för medfödda metabolismfel (IEM) såsom långkedjiga fettsyradefekter (LC-FAOD).

A-T beror på en genetisk defekt som resulterar i ett defekt serin/treoninproteinkinas, känt som ATM. Normalt spelar ATM en central roll för att skydda arvsmassan mot skador. Det blir allt tydligare att ATM skyddar celler mot oxidativ stress. Detta protein finns också utanför kärnan, där det aktiveras av oxidativ stress genom en separat mekanism från DNA-skada, vilket ger en förklaring till varför antioxidanter har en skyddande roll i A-T-celler i kultur och i djurmodeller. Från dessa och andra studier är det uppenbart att mitokondriella abnormiteter karakteriserar ATM och det har föreslagits att A-T bör betraktas, åtminstone delvis, som en mitokondriell sjukdom. Utredarna har lagt till substans till det påståendet genom att visa att ATM-bristceller (B3) är utomordentligt känsliga för hämning av glykolys genom glukosbrist, jämfört med kontroller (HBEC). Utredarna har också visat denna ökade känslighet för näringsbrist för primära epitelceller från patienter och i immortaliserade patientceller. Tillsammans pekar dessa data på en minskad kapacitet hos A-T-mitokondrier för att stödja energimetabolism och ger ytterligare bevis för en mitokondriell defekt i A-T-celler. Utredarna har nyligen visat att denna överkänslighet mot glukosbrist kan förklaras av en ny mekanism som involverar defekt signalering mellan ER och mitokondrien. Utredarna visade att detta orsakades av defekt montering av kalciumkanalen VDAC1-GRP75-IP3R1 och färre kontaktpunkter för ER-mitokondrier som bestämts med transmissionselektronmikroskopi. Detta resulterade i sin tur i minskad kalciumfrisättning från akuten och mindre överföring till mitokondrier, vilket gav ytterligare bevis för mitokondriell dysfunktion i A-T-celler.

Utredarna valde triheptanoin, en mycket renad, syntetisk triglycerid med udda kedja av medium som kataboliseras till heptanoat och kan passera mitokondriella membranet utan karnitinbäraren. Fritt heptanoat metaboliseras sedan av medelkedjiga fettsyraoxidationsenzymer för att ge både acetyl CoA och propionyl CoA som fungerar som anaplerotika för att fylla på TCA-cykeln och förbättra energimetabolismen genom att tillhandahålla NADPH och generera ATP. Utredarna visade att heptanoat delvis korrigerar den extrema känsligheten för glykolyshämning i både den ATM-defekta cellinjen såväl som i primära epitelceller från en patient med A-T. Spännande nog korrigerade heptanoat också alla defekter i ER-mitokondriell signalering inklusive kalciumupptag i mitokondrier. Baserat på vikten av mitokondriell dysfunktion i A-T-fenotypen och våra resultat som avslöjar korrigering av mitokondriell funktion av heptanoat, anser forskarna att triheptanoin har utmärkt potential för att korrigera många aspekter av A-T-fenotypen inklusive den progressiva neurodegenerativa fenotypen.

Triheptanoin har använts i över 15 år för att behandla LC-FAOD, med påvisade förbättringar av hjärtfunktionen och minskningar av rabdomyolysepisoder. Triheptanoin och heptanoat är kända för att skydda mot celldöd under experimentella tillstånd som till stor del kännetecknas av oxidativ stress, såsom stroke och motorneuronsjukdom, vuxen polyglukosan kroppssjukdom, alternerande hemiplegi i barndomen, glukos-1 transportörbrist, och musmodeller och människor med epilepsi . Heptanoat skyddar odlade neuroner mot H2O2-inducerad celldöd. Tillsammans visar dessa studier att triheptanoin tolereras väl och är effektivt vid behandling av en rad neurologiska tillstånd associerade med neuronal energibrist.

Seamless Fas II till Fas III go/no-go kriterier Interimsövervakning för interventionsprogrammet i A-T2020/01-studien kommer att ske vid tidpunkterna för de två interimsanalyserna (först när studiekohorten har slutfört den första 2 månaders behandlingen och för det andra efter 6 månaders behandling när grupp ett har avslutat 2 månader av 35 %-dosen). En förblindad rapport kommer att presenteras för iDSMB innehållande relevant beskrivande statistik för grupperna, en standard jämförelse mellan grupper för de primära och sekundära resultaten och en Bayesiansk uppskattning av den (bakre) sannolikheten att var och en av de tre interventionsgrupperna är överlägsen för de primära resultaten. Informationen som ska presenteras för iDSMB kommer att överenskommas med iDSMB före det första iDSMB-mötet och kommer att uppdateras vid tidpunkten för iDSMB-mötena. Data kommer att presenteras för iDSMB på ett blindt sätt, men iDSMB kan begära oförblindade data för att bekräfta eller ratificera eventuella rapporterade interimsresultat. iDSMB kan dock komma med en rekommendation om att stoppa pågående interventioner om de visar dåliga löften eller meningslöshet.

De primära endpoints för interimistiska iDSMB-rapporter är den procentuella celldöd som induceras av glukosbrist i cellkultur, och vändning/korrigering av deras onormala mitokondriella profil i primära epitelceller, vilket resulterar i celldöd under behandlingsperioden.

Kliniska neurologiska bedömningar på sekundära skalor hjälper till att formulera go/no-go-kriterierna och kommer att inkludera: SARA och ICARS. SARA är ett validerat cerebellär ataxiverktyg som mäter gång, ställning, sittande, tal, fingerjakttest, fingernästest, snabba alternerande rörelser och häl-skenbenstest. Den har åtta kategorier med ackumulerande poäng som sträcker sig från 0 (ingen ataxi) till 40 (allvarligaste ataxi); Gång (0-8 poäng), Stans (0-6 poäng), Sittande (0-4 poäng), Talstörning (0-6 poäng), Fingerjakt (0-4 poäng), Nos-fingertest (0-4 poäng) poäng), Snabb alternerande handrörelse (0-4 poäng), Häl-shin glidning (0-4 poäng). ICARS är en skala inspelad av 100 med 19 poster och 4 underskalor och har använts i A-T. Störningar som klassificeras som underskalor inom ICARS är: Posturala och gångstörningar, (7 poster, 0-34 poäng) Limb Ataxi (7 poster, 0-52 poäng), Dysartri (2 poster, 0-8 poäng) och Oculomotoriska störningar ( 3 objekt, 0-6 poäng). Minsta poäng: 0 Maxpoäng: 100.

go/no-go-utlösare

go triggers Sömlösa framsteg från Fas II till Fas III kommer att triggas under följande förinställda parametrar;

• Om kliniskt eller statistiskt signifikant förbättring av det primära studieresultatet observeras i kombination med en uppmätt förbättring på minst ½ standardavvikelse i kliniska nyckelskalor som inkluderar antingen;
• betydande förbättring av totala sammanlagda poäng från SARA- och ICARS-skalorna.
• Och/eller betydande förbättringar av alla aspekter av SARA- och ICARS-skalorna individuellt, särskilt avseende; Hållnings- och gångförbättringar, Talstörningar, Förbättrade finmotoriska färdigheter, Finmotoriska störningar, Kinetiska funktioner

No-go-utlösare Sömlös framgång från Fas II till Fas III kommer inte att ske under följande förinställda parametrar;

• Biverkningar
• Om ingen kliniskt signifikant förbättring av det primära studieresultatet observeras
• Om en kliniskt signifikant förbättring av det primära studieresultatet inträffar utan några förbättringar i nyckelsekundära skalor, särskilt SARA och ICARS.