Effet intramusculaire du collagène de type I polymérisé sur la tempête de cytokines chez les patients COVID-19

Il s'agit d'un essai clinique randomisé à centre unique, en double aveugle, contrôlé par placebo, qui compare le PTIC à un placebo chez des patients externes adultes atteints de COVID-19 confirmé. L'étude a été approuvée par le comité d'examen institutionnel de l'Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán (INCMNSZ, référence no. IRE 3412-20-21-1) et a été menée conformément à la Déclaration d'Helsinki (World Medical Association. Déclaration d'Helsinki de l'Association médicale mondiale. JAMA. 2013;310(20):2191-2194.), les lignes directrices sur les bonnes pratiques cliniques et les exigences réglementaires locales. Tous les participants fourniront un consentement éclairé écrit.

Les candidats à l'essai seront identifiés dans une base de données prospective de patients qui se rendent à un rendez-vous médical à l'hôpital et qui seront renvoyés chez eux avec un diagnostic de COVID-19 et un traitement symptomatique. Le diagnostic reposera sur des symptômes évocateurs (fièvre, maux de tête, toux ou dyspnée, plus un autre symptôme tel que malaise, myalgies, arthralgies, rhinorrhée, mal de gorge, conjonctivite, vomissements ou diarrhée) et une chaîne polymérase de transcription inverse en temps réel positive (RT- PCR).

Le personnel contactera les candidats par téléphone et les informera du but de l'étude. Une fois sur le site hospitalier de l'étude, et après vérification des critères d'inclusion (symptômes évocateurs et PCR) et d'exclusion, les patients signeront le consentement éclairé avant d'être répartis au hasard entre le PTIC ou le placebo correspondant. Les critères d'exclusion comprennent l'hypersensibilité au PTIC ou à l'un de ses excipients, les patients COVID-19 qui nécessitent une hospitalisation, toutes les patientes enceintes ou allaitantes, les patients atteints d'insuffisance rénale chronique tel que déterminé par le calcul d'un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ou le besoin d'hémodialyse ou hémofiltration, cirrhose décompensée, insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association classe III ou IV), patients atteints d'une maladie cérébrovasculaire, d'une maladie auto-immune, d'un cancer, d'une défaillance multiviscérale ou immunodéprimés (receveur ou donneur d'organe solide, receveur d'une greffe de moelle osseuse, sida, ou prenant des médicaments biologiques immunosuppresseurs ou des corticostéroïdes).

Au cours du premier jour d'inscription, les candidats recevront les fournitures d'étude qui se composent du médicament à l'étude ou du placebo, d'un oxymètre de pouls et d'un livret de questionnaire sur les symptômes. Les patients seront informés de la manière d'administrer le médicament à l'étude, d'utiliser le moniteur d'oxygène et de remplir les questionnaires. De plus, le personnel administrera la première dose du médicament à l'étude ou du placebo sur place.

Un contact téléphonique sera établi quotidiennement pendant les 3 premiers jours de l'essai pour répondre aux questions des participants, résoudre tout problème lié aux médicaments et encourager le remplissage des questionnaires. Des appels téléphoniques supplémentaires seront effectués au cas par cas lorsque les données d'enquête des participants indiquent des valeurs en dehors des plages attendues. Pour les participants dont l'évolution de la maladie s'aggravera (89 % ou moins en respirant de l'air ambiant), le personnel de l'étude recommandera de se rendre au service des urgences. Si le patient nécessite une hospitalisation et un traitement à la dexaméthasone, le patient sera alors éliminé de l'étude. Les patients seront évalués par le personnel aux jours 8, 15 et 97 (1, 7 et 90 jours après la dernière dose de médicament ou de placebo, respectivement).

Participants L'étude inclura des adultes non hospitalisés atteints de COVID-19 dont les symptômes commencent au cours des 7 jours précédents à compter de la première dose du médicament à l'étude. Les personnes demanderont de fournir des informations personnelles (date de naissance, type d'emploi, niveau d'éducation, contact antérieur avec des personnes infectées et date d'apparition des symptômes), conditions préexistantes (hypertension systémique, diabète sucré, maladie cardiovasculaire, maladie cérébrovasculaire, hypertriglycéridémie, dyslipidémie ) et les symptômes.

Chaîne de polymérase à transcription inverse en temps réel Des échantillons d'écouvillons naso/oropharyngés obtiendront et enverront un milieu de transport universel pour les virus. L'extraction des acides nucléiques se fera à l'aide du système NucliSens easy-MAG (bioMérieux, Boxtel, Pays-Bas). La RT-PCR sera effectuée dans le thermocycleur Applied Biosystems 7500 (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA) en utilisant des amorces et des conditions décrites ailleurs ; la valeur seuil du cycle pour la positivité sera de 38 (Corman VM, 2020).

Échantillon d'étude Selon une étude réalisée précédemment à Mexico (Valencia CA, 2008), les lectures moyennes de saturation en oxygène d'un échantillon de personnes âgées sélectionnées sans comorbidités cardiopulmonaires étaient de 95,3 ± 1,7 %. Puisqu'il ne fallait pas s'attendre à une baisse notoire de ces lectures (en raison de la nature non grave de la maladie dans notre échantillon de patients ambulatoires), il a été arbitrairement décidé qu'une différence de 2 points de pourcentage (au-delà des seuils d'écart-type précédents) entre groupes seraient cliniquement significatifs dans cette étude pilote. À cet égard, la taille totale de l'échantillon en supposant alpha = 0,05 et puissance = 0,80 était de 32. Cependant, pour augmenter la capacité de détecter des différences significatives de fréquence de toux entre les groupes (un indicateur potentiel de maladie pulmonaire), il a été décidé d'inclure 45 patients par groupe (sur la base d'une fréquence de base de 60 % (Wang DA, 2020) et une réduction de moitié de la fréquence des symptômes avec l'intervention expérimentale, en maintenant les valeurs alpha et de puissance fixes).

Randomisation Les patients seront randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir le PTIC ou le placebo correspondant. Les calendriers de randomisation seront préparés dans Excel, qui affichera l'attribution de la randomisation au responsable du laboratoire, qui préparera le matériel d'étude, y compris le médicament à l'étude ou le placebo. Tous les évaluateurs des résultats, les enquêteurs et le personnel de recherche qui seront en contact avec les participants ignoreront l'attribution du traitement aux participants.

Intervention Les participants recevront une dose intramusculaire soit de PTIC (1,5 ml, équivalent à 12,5 mg de collagène) toutes les 12 h pendant 3 jours puis toutes les 24 h pendant 4 jours, soit d'un placebo correspondant. Seuls le paracétamol ou l'acide acétylsalicylique permettront comme traitement concomitant.

Collecte de données Les données personnelles, les antécédents de contact et d'exposition, la présentation clinique, la tomodensitométrie thoracique (CT), les tests de laboratoire, les traitements antérieurs et les données sur les résultats seront collectés à la fois de manière prospective et à partir des dossiers médicaux des patients hospitalisés. Les données de laboratoire recueillies auprès de chaque patient à partir des jours d'étude 1 (baseline), 8 (1 jour post-traitement), 15 (7 jours post-traitement) et 97 (90 jours post-traitement) comprendront une numération globulaire complète, un profil de coagulation, tests biochimiques sériques (y compris tests de la fonction rénale et hépatique, électrolytes, lactate déshydrogénase, dimère D et créatine kinase), ferritine sérique et biomarqueurs d'infection, tels que la procalcitonine. Des tomodensitogrammes thoraciques seront effectués chez tous les patients au départ.