Intramusculair effect van gepolymeriseerd collageen type I op de cytokinestorm bij COVID-19-patiënten

Dit is een single-center, dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde klinische studie die PTIC vergelijkt met placebo bij volwassen poliklinische patiënten met bevestigde COVID-19. De studie werd goedgekeurd door de institutionele beoordelingsraad van het Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán (INCMNSZ, referentienr. IRE 3412-20-21-1) en werd uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki (World Medical Association. Verklaring van de World Medical Association van Helsinki. JAMA. 2013;310(20):2191-2194.), de Good Clinical Practice-richtlijnen en lokale wettelijke vereisten. Alle deelnemers zullen schriftelijke geïnformeerde toestemming geven.

Proefkandidaten zullen worden geïdentificeerd in een prospectieve database van patiënten die naar een medische afspraak in het ziekenhuis gaan en naar huis worden ontslagen met een diagnose van COVID-19 en symptomatische behandeling. De diagnose zal gebaseerd zijn op suggestieve symptomen (koorts, hoofdpijn, hoest of kortademigheid, plus een ander symptoom zoals malaise, myalgie, artralgie, rinorroe, keelpijn, conjunctivitis, braken of diarree) en positieve real-time reverse-transcriptiepolymeraseketen (RT- PCR).

Medewerkers bereiken kandidaten via telefoongesprekken en informeren hen over het doel van het onderzoek. Eenmaal op de onderzoekslocatie van het ziekenhuis, en na verificatie van de opname (suggestieve symptomen en PCR) en uitsluitingscriteria, ondertekenen de patiënten de geïnformeerde toestemming voordat ze willekeurig worden toegewezen aan ofwel PTIC ofwel een overeenkomende placebo. Uitsluitingscriteria omvatten overgevoeligheid voor PTIC of een van de hulpstoffen, COVID-19-patiënten die ziekenhuisopname nodig hebben, alle zwangere patiënten of patiënten die borstvoeding geven, patiënten met chronische nierziekte zoals bepaald door berekening van een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR), of behoefte aan hemodialyse of hemofiltratie, gedecompenseerde cirrose, congestief hartfalen (New York Heart Association klasse III of IV), patiënten met cerebrovasculaire ziekte, auto-immuunziekte, kanker, multi-orgaanfalen of immuungecompromitteerd (ontvanger of donor van een solide orgaantransplantaat, ontvanger van een beenmergtransplantaat, AIDS of immunosuppressieve biologische geneesmiddelen of corticosteroïden gebruikt).

Tijdens de eerste dag van inschrijving ontvangen kandidaten de studiebenodigdheden die bestaan ​​uit de studiemedicatie of placebo, een pulsoximeter en een boekje met symptomenvragenlijsten. Patiënten krijgen instructies over het toedienen van de onderzoeksmedicatie, het gebruik van de zuurstofmonitor en het invullen van de vragenlijsten. Ook zal het personeel ter plekke de eerste dosis studiemedicatie of placebo toedienen.

Tijdens de eerste 3 dagen van de proef zal er dagelijks telefonisch contact zijn om de vragen van de deelnemers te beantwoorden, eventuele medicatiegerelateerde problemen aan te pakken en het invullen van vragenlijsten aan te moedigen. Aanvullende telefoongesprekken zullen geval per geval worden gevoerd wanneer de enquêtegegevens van de deelnemer waarden aangaven die buiten het verwachte bereik lagen. Voor deelnemers met een verslechterend ziekteverloop (89% of lager bij het inademen van omgevingslucht), zal het studiepersoneel aanbevelen om naar de afdeling spoedeisende hulp te gaan. Als de patiënt in het ziekenhuis moet worden opgenomen en moet worden behandeld met dexamethason, wordt de patiënt uit het onderzoek verwijderd. Patiënten worden door personeel beoordeeld op dag 8, 15 en 97 (respectievelijk 1, 7 en 90 dagen na de laatste dosis medicatie of placebo).

Deelnemers Aan het onderzoek zullen niet-gehospitaliseerde volwassenen met COVID-19 deelnemen, van wie de symptomen binnen de voorgaande 7 dagen beginnen, gerekend vanaf de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Individuen zullen vragen om persoonlijke informatie te verstrekken (geboortedatum, type baan, opleidingsniveau, eerder contact met geïnfecteerde personen en datum van aanvang van de symptomen), reeds bestaande aandoeningen (systemische hypertensie, diabetes mellitus, hart- en vaatziekten, cerebrovasculaire aandoeningen, hypertriglyceridemie, dyslipidemie ) en symptomen.

Real-time reverse-transcriptie polymeraseketen Naso/orofaryngeale uitstrijkjes zullen een universeel transportmedium voor virussen verkrijgen en opsturen. Nucleïnezuurextractie volstaat met behulp van het NucliSens easy-MAG-systeem (bioMérieux, Boxtel, Nederland). RT-PCR wordt uitgevoerd in de Applied Biosystems 7500 thermocycler (Applied Biosystems, Foster City, CA, VS) met behulp van elders beschreven primers en omstandigheden; de cyclusdrempelwaarde voor positiviteit wordt 38 (Corman VM, 2020).

Onderzoekssteekproef Volgens een studie die eerder in Mexico City (Valencia CA, 2008) is voltooid, was de gemiddelde zuurstofsaturatiewaarde van een geselecteerde oudere steekproef zonder cardiopulmonale comorbiditeit 95,3 ± 1,7%. Aangezien een beruchte daling van dergelijke metingen niet te verwachten was (vanwege de niet-ernstige aard van de ziekte in onze steekproef van poliklinische patiënten), werd willekeurig besloten dat een verschil van 2 procentpunten (boven de voorgaande standaarddeviatie-afkappunten) tussen groepen zouden klinisch significant zijn in deze pilootstudie. In dit opzicht was de totale steekproefomvang uitgaande van alpha=0,05 en power=0,80 32. Om echter het vermogen te vergroten om betekenisvolle verschillen in frequentie van hoesten tussen groepen te detecteren (een mogelijke indicator van longziekte), werd besloten om 45 patiënten per groep op te nemen (gebaseerd op een uitgangsfrequentie van 60% (Wang DA, 2020) en een vermindering van de symptoomfrequentie met de helft met de experimentele interventie, waarbij alfa- en machtswaarden vast blijven).

Randomisatie Patiënten worden op een 1:1 manier gerandomiseerd naar PTIC of overeenkomende placebo. Randomisatieschema's worden voorbereid in Excel, die de randomisatietoewijzing weergeeft aan de laboratoriummanager, die het studiemateriaal zal voorbereiden, inclusief het onderzoeksgeneesmiddel of placebo. Alle uitkomstbeoordelaars, onderzoekers en onderzoeksmedewerkers die in contact komen met deelnemers zullen blind zijn voor de behandelopdracht van de deelnemer.

Interventie Deelnemers krijgen een intramusculaire dosis van ofwel PTIC (1,5 ml, overeenkomend met 12,5 mg collageen) elke 12 uur gedurende 3 dagen en vervolgens elke 24 uur gedurende 4 dagen, of een bijpassende placebo. Alleen paracetamol of acetylsalicylzuur zijn geschikt als gelijktijdige therapie.

Gegevensverzameling Persoonlijke gegevens, contact- en blootstellingsgeschiedenis, klinische presentatie, thoraxcomputertomografie (CT-tomografie), laboratoriumtests, eerdere behandeling en uitkomstgegevens zullen zowel prospectief als uit intramurale medische dossiers worden verzameld. Laboratoriumgegevens verzameld van elke patiënt vanaf onderzoeksdag 1 (baseline), 8 (1 dag na behandeling), 15 (7 dagen na behandeling) en 97 (90 dagen na behandeling) omvatten volledig bloedbeeld, stollingsprofiel, biochemische serumtesten (inclusief nier- en leverfunctietesten, elektrolyten, lactaatdehydrogenase, D-dimeer en creatinekinase), serumferritine en biomarkers van infectie, zoals procalcitonine. CT-scans van de borst zullen bij alle patiënten bij baseline worden uitgevoerd.