Efecto intramuscular del colágeno tipo I polimerizado sobre la tormenta de citoquinas en pacientes con COVID-19

Este es un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de centro único que compara PTIC con placebo en pacientes adultos ambulatorios con COVID-19 confirmado. El estudio fue aprobado por la junta de revisión institucional del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán (INCMNSZ, referencia no. IRE 3412-20-21-1) y se llevó a cabo de conformidad con la Declaración de Helsinki (Asociación Médica Mundial. Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial. JAMA. 2013;310(20):2191-2194.), las guías de Buenas Prácticas Clínicas y los requisitos normativos locales. Todos los participantes darán su consentimiento informado por escrito.

Los candidatos para el ensayo serán identificados en una base de datos prospectiva de pacientes que acuden a una cita médica en el hospital y son dados de alta con diagnóstico de COVID-19 y tratamiento sintomático. El diagnóstico se basará en síntomas sugestivos (fiebre, cefalea, tos o disnea, más otro síntoma como malestar general, mialgias, artralgias, rinorrea, dolor de garganta, conjuntivitis, vómitos o diarrea) y cadena de polimerasa de transcripción inversa en tiempo real positiva (RT- PCR).

El personal se comunicará con los candidatos a través de llamadas telefónicas y les informará sobre el propósito del estudio. Una vez en el centro de estudio del hospital, y después de verificar la inclusión (síntomas sugestivos y PCR) y los criterios de exclusión, los pacientes firmarán el consentimiento informado antes de ser asignados aleatoriamente a PTIC o al placebo correspondiente. Los criterios de exclusión incluyen hipersensibilidad a PTIC o cualquiera de sus excipientes, pacientes con COVID-19 que requieran hospitalización, todas las pacientes embarazadas o en período de lactancia, pacientes con enfermedad renal crónica determinada mediante el cálculo de una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) o necesidad de hemodiálisis o hemofiltración, cirrosis descompensada, insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la New York Heart Association), pacientes con enfermedad cerebrovascular, enfermedad autoinmune, cáncer, falla multiorgánica o inmunocomprometidos (receptor o donante de trasplante de órgano sólido, receptor de trasplante de médula ósea, SIDA o tomando medicamentos biológicos inmunosupresores o corticosteroides).

Durante el primer día de inscripción, los candidatos recibirán los suministros del estudio que consisten en el medicamento del estudio o el placebo, un oxímetro de pulso y un folleto con el cuestionario de síntomas. Los pacientes recibirán instrucciones sobre cómo administrar el medicamento del estudio, cómo usar el monitor de oxígeno y cómo completar los cuestionarios. Además, el personal administrará la primera dosis del medicamento del estudio o el placebo en el sitio.

El contacto telefónico se hará diariamente durante los primeros 3 días del ensayo para abordar las preguntas de los participantes, abordar cualquier problema relacionado con la medicación y alentar a completar los cuestionarios. Se realizarán llamadas telefónicas adicionales caso por caso cuando los datos de la encuesta del participante indiquen valores fuera de los rangos esperados. Para los participantes que tendrán un curso de empeoramiento de la enfermedad (89 % o menos mientras respiran aire ambiente), el personal del estudio recomendará asistir al departamento de emergencias. Si el paciente requerirá hospitalización y tratamiento con dexametasona, entonces el paciente será eliminado del estudio. Los pacientes serán evaluados por el personal los días 8, 15 y 97 (días 1, 7 y 90 después de la última dosis de medicamento o placebo, respectivamente).

Participantes El estudio incluirá adultos no hospitalizados con COVID-19 cuyos síntomas comiencen dentro de los 7 días anteriores contados a partir de la primera dosis del medicamento del estudio. Las personas solicitarán información personal (fecha de nacimiento, tipo de trabajo, nivel educativo, contacto previo con personas infectadas y fecha de inicio de los síntomas), condiciones preexistentes (hipertensión sistémica, diabetes mellitus, enfermedad cardiovascular, enfermedad cerebrovascular, hipertrigliceridemia, dislipidemia ) y síntomas.

Cadena de polimerasa de transcripción inversa en tiempo real Se obtendrán muestras de hisopos orofaríngeos/naso y se enviarán en un medio de transporte universal para virus. La extracción de ácidos nucleicos se realizará mediante el sistema NucliSens easy-MAG (bioMérieux, Boxtel, Países Bajos). La RT-PCR se llevará a cabo en el termociclador Applied Biosystems 7500 (Applied Biosystems, Foster City, CA, EE. UU.) usando cebadores y condiciones descritas en otros lugares; el valor umbral del ciclo para la positividad será 38 (Corman VM, 2020).

Muestra de estudio De acuerdo con un estudio realizado previamente en la Ciudad de México (Valencia CA, 2008), las lecturas medias de saturación de oxígeno de una muestra seleccionada de ancianos sin comorbilidades cardiopulmonares fue de 95.3 ± 1.7%. Dado que no se esperaba una caída notoria en dichas lecturas (debido a la naturaleza no grave de la enfermedad en nuestra muestra de pacientes ambulatorios), se decidió arbitrariamente que una diferencia de 2 puntos porcentuales (más allá de los puntos de corte de desviación estándar anteriores) entre grupos serían clínicamente significativos en este estudio piloto. En este sentido, el tamaño total de la muestra asumiendo alfa=0,05 y poder=0,80 fue de 32. Sin embargo, para aumentar el poder para detectar diferencias significativas en la frecuencia de la tos entre los grupos (un indicador potencial de enfermedad pulmonar), se decidió incluir 45 pacientes por grupo (basado en una frecuencia inicial del 60 % (Wang DA, 2020) y una reducción de la frecuencia de los síntomas a la mitad con la intervención experimental, manteniendo fijos los valores alfa y de potencia).

Aleatorización Los pacientes serán aleatorizados de forma 1:1 a PTIC o al placebo correspondiente. Los cronogramas de aleatorización se prepararán en Excel, que mostrarán la asignación de aleatorización al director del laboratorio, quien preparará los materiales del estudio, incluido el fármaco del estudio o el placebo. Todos los evaluadores de resultados, investigadores y personal de investigación que estarán en contacto con los participantes estarán cegados a la asignación del tratamiento de los participantes.

Los participantes de la intervención recibirán una dosis intramuscular de PTIC (1,5 ml, equivalente a 12,5 mg de colágeno) cada 12 h durante 3 días y luego cada 24 h durante 4 días, o un placebo equivalente. Solo se permitirá el paracetamol o el ácido acetilsalicílico como terapia concomitante.

Recopilación de datos Los datos personales, el historial de contacto y exposición, la presentación clínica, la tomografía computarizada (TC) de tórax, las pruebas de laboratorio, el tratamiento previo y los datos de los resultados se recopilarán de manera prospectiva y de los registros médicos de pacientes hospitalizados. Los datos de laboratorio recopilados de cada paciente de los días de estudio 1 (línea de base), 8 (1 día después del tratamiento), 15 (7 días después del tratamiento) y 97 (90 días después del tratamiento) incluirán hemograma completo, perfil de coagulación, pruebas bioquímicas séricas (incluidas pruebas de función renal y hepática, electrolitos, lactato deshidrogenasa, dímero D y creatina quinasa), ferritina sérica y biomarcadores de infección, como la procalcitonina. Se realizarán tomografías computarizadas de tórax en todos los pacientes al inicio del estudio.