Intramuskulární účinek polymerizovaného kolagenu typu I na cytokinovou bouři u pacientů s COVID-19

Jedná se o jednocentrovou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou, randomizovanou klinickou studii, která srovnává PTIC s placebem u dospělých ambulantních pacientů s potvrzeným COVID-19. Studie byla schválena institucionální revizní radou v Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán (INCMNSZ, referenční č. IRE 3412-20-21-1) a byla provedena v souladu s Helsinskou deklarací (Světová lékařská asociace). Helsinská deklarace Světové lékařské asociace. JAMA. 2013;310(20):2191-2194.), pokyny pro správnou klinickou praxi a místní regulační požadavky. Všichni účastníci poskytnou písemný informovaný souhlas.

Kandidáti na zkoušku budou identifikováni v prospektivní databázi pacientů, kteří půjdou na lékařskou schůzku v nemocnici a budou propuštěni domů s diagnózou COVID-19 a symptomatickou léčbou. Diagnóza bude založena na sugestivních symptomech (horečka, bolest hlavy, kašel nebo dušnost, plus další symptom, jako je malátnost, myalgie, artralgie, rinorea, bolest v krku, konjunktivitida, zvracení nebo průjem) a pozitivní reverzní transkripční polymerázový řetězec (RT- PCR).

Zaměstnanci budou uchazeče kontaktovat telefonicky a informovat je o účelu studie. Jakmile budou v místě nemocniční studie a po ověření zahrnutí (sugestivní symptomy a PCR) a vylučovacích kritérií, pacienti podepíší informovaný souhlas, než budou náhodně přiděleni buď PTIC, nebo odpovídajícímu placebu. Kritéria vyloučení zahrnují přecitlivělost na PTIC nebo kteroukoli z jeho pomocných látek, pacienty s COVID-19, kteří vyžadují hospitalizaci, všechny těhotné nebo kojící pacientky, pacienty s chronickým onemocněním ledvin, jak je stanoveno výpočtem odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR), nebo potřebu hemodialýzy nebo hemofiltrace, dekompenzovaná cirhóza, městnavé srdeční selhání (třída III nebo IV New York Heart Association), pacienti s cerebrovaskulárním onemocněním, autoimunitním onemocněním, rakovinou, multiorgánovým selháním nebo s oslabenou imunitou (příjemce nebo dárce transplantátu solidního orgánu, příjemce transplantace kostní dřeně, AIDS nebo užívání imunosupresivních biologických léků nebo kortikosteroidů).

Během prvního dne zápisu dostanou kandidáti studijní pomůcky, které se skládají ze studijního léku nebo placeba, pulzního oxymetru a brožury s dotazníkem symptomů. Pacienti budou poučeni o tom, jak podávat studijní medikaci, jak používat monitor kyslíku a jak vyplňovat dotazníky. Personál také podá první dávku studijního léku nebo placeba na místě.

Telefonický kontakt bude probíhat denně během prvních 3 dnů studie za účelem zodpovězení otázek účastníků, řešení jakýchkoli problémů souvisejících s léky a povzbuzení k vyplnění dotazníků. Další telefonní hovory budou provedeny případ od případu, pokud údaje z průzkumu účastníka ukázaly hodnoty mimo očekávané rozsahy. Účastníkům, kteří budou mít zhoršující se průběh onemocnění (89 % nebo méně při dýchání okolního vzduchu), doporučí studijní personál návštěvu pohotovostního oddělení. Pokud bude pacient vyžadovat hospitalizaci a léčbu dexamethasonem, bude pacient ze studie vyřazen. Pacienti budou hodnoceni personálem 8., 15. a 97. den (1, 7 a 90 dnů po poslední dávce léku nebo placeba, v tomto pořadí).

Účastníci Studie bude zahrnovat nehospitalizované dospělé s COVID-19, jejichž symptomy začnou během předchozích 7 dnů počítaných od první dávky studijního léku. Jednotlivci budou žádat o poskytnutí osobních údajů (datum narození, typ zaměstnání, úroveň vzdělání, předchozí kontakt s infikovanými osobami a datum nástupu příznaků), již existující stavy (systémová hypertenze, diabetes mellitus, kardiovaskulární onemocnění, cerebrovaskulární onemocnění, hypertriglyceridémie, dyslipidémie ) a příznaky.

Vzorky naso/orofaryngeálních výtěrů s reverzní transkripcí polymerázového řetězce v reálném čase se získají a odešlou v univerzálním transportním médiu pro viry. Extrakce nukleových kyselin bude provedena pomocí systému NucliSens easy-MAG (bioMérieux, Boxtel, Nizozemsko). RT-PCR se bude provádět v termocykleru Applied Biosystems 7500 (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA) za použití primerů a podmínek popsaných jinde; prahová hodnota cyklu pro pozitivitu bude 38 (Corman VM, 2020).

Vzorek studie Podle studie dokončené dříve v Mexico City (Valencia CA, 2008) byly průměrné hodnoty saturace kyslíkem u vybraného vzorku starších osob bez kardiopulmonálních komorbidit 95,3 ± 1,7 %. Vzhledem k tomu, že nebylo možné očekávat notoricky známý pokles těchto hodnot (vzhledem k nezávažné povaze onemocnění v našem vzorku ambulantních pacientů), bylo svévolně rozhodnuto, že rozdíl 2 procentní body (nad předchozí hraniční body standardní odchylky) mezi skupiny by byly v této pilotní studii klinicky významné. V tomto ohledu byla celková velikost vzorku za předpokladu alfa=0,05 a síla=0,80 32. Aby se však zvýšila schopnost detekovat významné rozdíly ve frekvenci kašle mezi skupinami (potenciální indikátor plicního onemocnění), bylo rozhodnuto zahrnout 45 pacientů na skupinu (na základě výchozí frekvence 60 % (Wang DA, 2020) a snížení frekvence příznaků na polovinu pomocí experimentálního zásahu, zachování hodnot alfa a výkonu napevno).

Randomizace Pacienti budou randomizováni způsobem 1:1 k PTIC nebo odpovídajícímu placebu. V Excelu se připraví randomizační rozvrhy, které zobrazí randomizační zadání vedoucímu laboratoře, který připraví studijní materiály včetně studovaného léku nebo placeba. Všichni hodnotitelé výsledků, vyšetřovatelé a výzkumní pracovníci, kteří budou v kontaktu s účastníky, budou slepí vůči přiřazení léčby účastníkům.

Účastníci intervence dostanou intramuskulární dávku buď PTIC (1,5 ml, což odpovídá 12,5 mg kolagenu) každých 12 hodin po dobu 3 dnů a poté každých 24 hodin po dobu 4 dnů, nebo odpovídající placebo. Pouze acetaminofen nebo kyselina acetylsalicylová umožňují jako souběžnou léčbu.

Sběr dat Osobní údaje, kontaktní údaje a anamnéza expozice, klinický obraz, počítačová tomografie hrudníku (CT), laboratorní testy, předchozí léčba a údaje o výsledcích budou shromažďovány prospektivně i ze zdravotních záznamů hospitalizovaných pacientů. Laboratorní data shromážděná od každého pacienta od 1. dne studie (základní hodnota), 8. (1 den po léčbě), 15. (7 dnů po léčbě) a 97. (90 dnů po léčbě) budou zahrnovat kompletní krevní obraz, koagulační profil, biochemické testy séra (včetně testů renálních a jaterních funkcí, elektrolytů, laktátdehydrogenázy, D dimeru a kreatinkinázy), sérového feritinu a biomarkerů infekce, jako je prokalcitonin. CT hrudníku bude provedeno u všech pacientů na začátku studie.