Efeito intramuscular do colágeno tipo I polimerizado na tempestade de citocinas em pacientes com COVID-19

Este é um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de centro único, que compara PTIC com placebo em pacientes adultos ambulatoriais com COVID-19 confirmado. O estudo foi aprovado pelo conselho de revisão institucional do Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán (INCMNSZ, referência no. IRE 3412-20-21-1) e foi conduzido em conformidade com a Declaração de Helsinki (World Medical Association. Declaração de Helsinque da Associação Médica Mundial. JAMA. 2013;310(20):2191-2194.), as diretrizes de Boas Práticas Clínicas e os requisitos regulatórios locais. Todos os participantes fornecerão consentimento informado por escrito.

Os candidatos ao teste serão identificados em um banco de dados prospectivo de pacientes que vão a uma consulta médica no hospital e recebem alta com diagnóstico de COVID-19 e tratamento sintomático. O diagnóstico será baseado em sintomas sugestivos (febre, cefaléia, tosse ou dispnéia, além de outro sintoma como mal-estar, mialgias, artralgias, rinorreia, dor de garganta, conjuntivite, vômito ou diarreia) e transcrição reversa positiva em tempo real da cadeia da polimerase (RT- PCR).

A equipe entrará em contato com os candidatos por meio de telefonemas e os informará sobre o objetivo do estudo. Uma vez no local do estudo do hospital, e após verificar a inclusão (sintomas sugestivos e PCR) e os critérios de exclusão, os pacientes assinarão o consentimento informado antes de serem alocados aleatoriamente para PTIC ou placebo correspondente. Os critérios de exclusão incluem hipersensibilidade ao PTIC ou a qualquer um de seus excipientes, pacientes com COVID-19 que requerem hospitalização, todas as pacientes grávidas ou amamentando, pacientes com doença renal crônica determinada pelo cálculo de uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) ou necessidade de hemodiálise ou hemofiltração, cirrose descompensada, insuficiência cardíaca congestiva (classe III ou IV da New York Heart Association), pacientes com doença cerebrovascular, doença autoimune, câncer, falência de múltiplos órgãos ou imunocomprometidos (receptor ou doador de transplante de órgão sólido, receptor de transplante de medula óssea, AIDS ou tomar medicamentos biológicos imunossupressores ou corticosteróides).

Durante o primeiro dia de inscrição, os candidatos receberão os suprimentos do estudo que consistem na medicação do estudo ou placebo, um oxímetro de pulso e um livreto de questionário de sintomas. Os pacientes serão instruídos sobre como administrar a medicação do estudo, como usar o monitor de oxigênio e como preencher os questionários. Além disso, a equipe administrará a primeira dose do medicamento do estudo ou placebo no local.

O contato telefônico será feito diariamente durante os primeiros 3 dias do estudo para responder às perguntas dos participantes, abordar quaisquer questões relacionadas à medicação e incentivar o preenchimento de questionários. Telefonemas adicionais serão conduzidos caso a caso, quando os dados da pesquisa do participante indicarem valores fora dos intervalos esperados. Para os participantes que terão um curso de piora da doença (89% ou menos ao respirar o ar ambiente), a equipe do estudo recomendará o atendimento no departamento de emergência. Se o paciente necessitar de hospitalização e tratamento com dexametasona, o paciente será eliminado do estudo. Os pacientes serão avaliados pela equipe nos dias 8, 15 e 97 (1, 7 e 90 dias após a última dose do medicamento ou placebo, respectivamente).

Participantes O estudo incluirá adultos não hospitalizados com COVID-19 cujos sintomas começaram nos 7 dias anteriores contados a partir da primeira dose do medicamento do estudo. Os indivíduos serão solicitados a fornecer informações pessoais (data de nascimento, tipo de trabalho, grau de escolaridade, contato anterior com indivíduos infectados e data de início dos sintomas), condições pré-existentes (hipertensão arterial sistêmica, diabetes mellitus, doença cardiovascular, doença cerebrovascular, hipertrigliceridemia, dislipidemia ) e sintomas.

Amostras de zaragatoas naso/orofaríngeas de cadeia de polimerase de transcrição reversa em tempo real serão obtidas e enviadas em um meio de transporte universal para vírus. A extração de ácidos nucleicos será feita com o sistema NucliSens easy-MAG (bioMérieux, Boxtel, Holanda). A RT-PCR será realizada no termociclador Applied Biosystems 7500 (Applied Biosystems, Foster City, CA, EUA) usando primers e condições descritas em outro lugar; o valor limite do ciclo para positividade será 38 (Corman VM, 2020).

Amostra do estudo De acordo com um estudo realizado anteriormente na Cidade do México (Valencia CA, 2008), as leituras médias de saturação de oxigênio de uma amostra selecionada de idosos sem comorbidades cardiopulmonares foi de 95,3 ± 1,7%. Como não era de se esperar uma queda notória dessas leituras (devido à natureza não grave da doença em nossa amostra de pacientes ambulatoriais), decidiu-se arbitrariamente que uma diferença de 2 pontos percentuais (além dos pontos de corte do desvio padrão anterior) entre grupos seriam clinicamente significativos neste estudo piloto. Nesse sentido, o tamanho total da amostra assumindo alfa = 0,05 e poder = 0,80 foi de 32. No entanto, para aumentar o poder de detectar diferenças significativas na frequência de tosse entre os grupos (um potencial indicador de doença pulmonar), decidiu-se incluir 45 pacientes por grupo (com base em uma frequência inicial de 60% (Wang DA, 2020) e uma redução da frequência dos sintomas pela metade com a intervenção experimental, mantendo os valores de alfa e poder fixos).

Randomização Os pacientes serão randomizados de forma 1:1 para PTIC ou placebo correspondente. Os cronogramas de randomização serão preparados no Excel, que exibiu a atribuição de randomização ao gerente do laboratório, que preparará os materiais do estudo, incluindo o medicamento do estudo ou placebo. Todos os avaliadores de resultados, investigadores e equipe de pesquisa que estarão em contato com os participantes serão cegos para a designação de tratamento do participante.

Os participantes da intervenção receberão uma dose intramuscular de PTIC (1,5 ml, equivalente a 12,5 mg de colágeno) a cada 12 h por 3 dias e depois a cada 24 h por 4 dias, ou placebo correspondente. Apenas paracetamol ou ácido acetilsalicílico permitirão como terapia concomitante.

Coleta de dados Dados pessoais, histórico de contato e exposição, apresentação clínica, tomografia computadorizada (TC) de tórax, exames laboratoriais, tratamento anterior e dados de resultados serão coletados prospectivamente e de prontuários médicos de internação. Os dados laboratoriais coletados de cada paciente nos dias de estudo 1 (linha de base), 8 (1 dia pós-tratamento), 15 (7 dias pós-tratamento) e 97 (90 dias pós-tratamento) incluirão hemograma completo, perfil de coagulação, testes bioquímicos séricos (incluindo testes de função renal e hepática, eletrólitos, lactato desidrogenase, dímero D e creatina quinase), ferritina sérica e biomarcadores de infecção, como procalcitonina. A tomografia computadorizada do tórax será realizada em todos os pacientes no início do estudo.