Intramuskulær effekt af polymeriseret type I kollagen på cytokinstormen hos COVID-19-patienter

Dette er et enkeltcenter, dobbeltblindt, placebokontrolleret, randomiseret klinisk forsøg, der sammenligner PTIC med placebo hos voksne ambulante patienter med bekræftet COVID-19. Undersøgelsen blev godkendt af det institutionelle revisionsudvalg ved Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán (INCMNSZ, referencenr. IRE 3412-20-21-1) og blev udført i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen (World Medical Association. World Medical Associations erklæring fra Helsinki. JAMA. 2013;310(20):2191-2194.), retningslinjerne for god klinisk praksis og lokale lovkrav. Alle deltagere vil give skriftligt informeret samtykke.

Forsøgskandidater vil blive identificeret i en potentiel database over patienter, der går til en lægesamtale på hospitalet og udskrives hjem med en diagnose af COVID-19 og symptomatisk behandling. Diagnosen baseres på antydende symptomer (feber, hovedpine, hoste eller dyspnø, plus et andet symptom såsom utilpashed, myalgi, artralgi, rhinoré, halssmerter, conjunctivitis, opkastning eller diarré) og positiv real-time revers-transkription polymerasekæde (RT- PCR).

Personalet vil kontakte kandidaterne via telefonopkald og informere dem om formålet med undersøgelsen. Når de først er på hospitalets undersøgelsessted, og efter at have verificeret inklusion (suggestive symptomer og PCR) og eksklusionskriterier, vil patienterne underskrive det informerede samtykke, før de tilfældigt allokeres til enten PTIC eller matchende placebo. Eksklusionskriterier omfatter overfølsomhed over for PTIC eller et hvilket som helst af dets hjælpestoffer, COVID-19-patienter, der kræver hospitalsindlæggelse, alle gravide eller ammende patienter, patienter med kronisk nyresygdom som bestemt ved at beregne en estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) eller behov for hæmodialyse eller hæmofiltration, dekompenseret cirrose, kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association klasse III eller IV), patienter med cerebrovaskulær sygdom, autoimmun sygdom, cancer, multiorgansvigt eller immunkompromitteret (fast organtransplantatmodtager eller donor, knoglemarvstransplantatmodtager, AIDS eller tager immunsuppressive biologiske lægemidler eller kortikosteroider).

I løbet af den første tilmeldingsdag vil kandidater modtage undersøgelsesmaterialerne, der består af undersøgelsesmedicinen eller placebo, et pulsoximeter og et symptomspørgeskemahæfte. Patienterne vil blive instrueret i, hvordan man administrerer undersøgelsesmedicinen, hvordan man bruger iltmonitoren og hvordan man udfylder spørgeskemaerne. Personalet vil også administrere den første dosis af undersøgelsesmedicin eller placebo på stedet.

Telefonisk kontakt vil tages dagligt i løbet af de første 3 dage af forsøget for at besvare deltagernes spørgsmål, behandle eventuelle medicinrelaterede problemer og tilskynde til udfyldelse af spørgeskemaer. Yderligere telefonopkald vil blive foretaget fra sag til sag, når deltagerens undersøgelsesdata indikerede værdier uden for forventede intervaller. For deltagere, der vil have et forværret sygdomsforløb (89 % eller lavere, mens de trækker vejret i den omgivende luft), vil undersøgelsespersonalet anbefale at møde op på skadestuen. Hvis patienten vil kræve hospitalsindlæggelse og behandling med dexamethason, vil patienten blive elimineret fra undersøgelsen. Patienterne vil blive evalueret af personalet på dag 8, 15 og 97 (henholdsvis 1, 7 og 90 dage efter sidste dosis medicin eller placebo).

Deltagere Undersøgelsen vil omfatte ikke-indlagte voksne med COVID-19, hvis symptomer starter inden for de foregående 7 dage regnet fra den første dosis af undersøgelsesmedicin. Enkeltpersoner vil anmode om at give personlige oplysninger (fødselsdato, jobtype, uddannelsesniveau, tidligere kontakt med inficerede personer og dato for symptomdebut), allerede eksisterende tilstande (systemisk hypertension, diabetes mellitus, hjerte-kar-sygdom, cerebrovaskulær sygdom, hypertriglyceridæmi, dyslipidæmi ) og symptomer.

Real-time revers-transkription polymerasekæde Naso/orofaryngeale podningsprøver vil opnå og sende i et universelt transportmedium for vira. Nukleinsyreekstraktion vil klare sig ved hjælp af NucliSens easy-MAG-systemet (bioMérieux, Boxtel, Holland). RT-PCR vil udføres i Applied Biosystems 7500 thermocycler (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA) ved hjælp af primere og betingelser beskrevet andetsteds; cyklustærskelværdien for positivitet vil være 38 (Corman VM, 2020).

Undersøgelsesprøve Ifølge en undersøgelse afsluttet tidligere i Mexico City (Valencia CA, 2008) var den gennemsnitlige iltmætning af en udvalgt ældre prøve uden hjerte-lungekomorbiditet 95,3 ± 1,7 %. Da et notorisk fald i sådanne aflæsninger ikke var at forvente (på grund af sygdommens ikke-alvorlige karakter i vores stikprøve af ambulante patienter), blev det vilkårligt besluttet, at en forskel på 2 procentpoint (ud over de foregående grænseværdier for standardafvigelse) mellem grupper ville være klinisk signifikante i denne pilotundersøgelse. I denne henseende var den samlede stikprøvestørrelse under antagelse af alfa=0,05 og power=0,80 32. For at øge evnen til at opdage meningsfulde forskelle i hyppigheden af ​​hoste mellem grupper (en potentiel indikator for lungesygdom) blev det imidlertid besluttet at inkludere 45 patienter pr. gruppe (baseret på en baseline-frekvens på 60 % (Wang DA, 2020) og en halvering af symptomfrekvensen med den eksperimentelle intervention, idet alfa- og effektværdierne holdes faste).

Randomisering Patienter vil blive randomiseret på en 1:1 måde til PTIC eller matchende placebo. Randomiseringsplaner vil udarbejdes i Excel, som viste randomiseringsopgave til laboratorielederen, som vil forberede undersøgelsesmaterialerne, herunder undersøgelseslægemidlet eller placebo. Alle resultatbedømmere, efterforskere og forskningspersonale, som vil være i kontakt med deltagerne, vil blinde for deltagernes behandlingsopgave.

Intervention Deltagerne vil modtage en intramuskulær dosis af enten PTIC (1,5 ml, svarende til 12,5 mg kollagen) hver 12. time i 3 dage og derefter hver 24. time i 4 dage eller matchende placebo. Kun acetaminophen eller acetylsalicylsyre vil tillade som samtidig behandling.

Dataindsamling Personlige data, kontakt- og eksponeringshistorie, klinisk præsentation, CT-tomografi, laboratorietests, tidligere behandling og udfaldsdata vil indsamles både prospektivt og fra indlagte lægejournaler. Laboratoriedata indsamlet fra hver patient fra undersøgelsesdage 1 (baseline), 8 (1 dag efter behandling), 15 (7 dage efter behandling) og 97 (90 dage efter behandling) vil omfatte fuldstændig blodtælling, koagulationsprofil, serum biokemiske tests (herunder nyre- og leverfunktionstests, elektrolytter, lactatdehydrogenase, D-dimer og kreatinkinase), serumferritin og biomarkører for infektion, såsom procalcitonin. CT-scanninger af brystet vil blive udført hos alle patienter ved baseline.