Effetto intramuscolare del collagene di tipo I polimerizzato sulla tempesta di citochine nei pazienti con COVID-19

Si tratta di uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in un unico centro, che confronta PTIC con placebo in pazienti ambulatoriali adulti con COVID-19 confermato. Lo studio è stato approvato dal comitato di revisione istituzionale dell'Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán (INCMNSZ, riferimento n. IRE 3412-20-21-1) ed è stato condotto in ottemperanza alla Dichiarazione di Helsinki (World Medical Association. Dichiarazione di Helsinki dell'Associazione Medica Mondiale. GIAMA. 2013;310(20):2191-2194.), le linee guida di buona pratica clinica e i requisiti normativi locali. Tutti i partecipanti forniranno il consenso informato scritto.

I candidati alla sperimentazione saranno identificati in un database prospettico di pazienti che si recano a un appuntamento medico in ospedale e vengono dimessi a casa con una diagnosi di COVID-19 e trattamento sintomatico. La diagnosi si baserà su sintomi suggestivi (febbre, mal di testa, tosse o dispnea, più un altro sintomo come malessere, mialgie, artralgie, rinorrea, mal di gola, congiuntivite, vomito o diarrea) e positività della catena della polimerasi a trascrizione inversa in tempo reale (RT- PCR).

Il personale raggiungerà i candidati tramite telefonate e li informerà sullo scopo dello studio. Una volta nel sito ospedaliero dello studio, e dopo aver verificato l'inclusione (sintomi suggestivi e PCR) e i criteri di esclusione, i pazienti firmeranno il consenso informato prima di essere assegnati in modo casuale a PTIC o al placebo corrispondente. I criteri di esclusione includono l'ipersensibilità al PTIC o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti, i pazienti COVID-19 che richiedono il ricovero in ospedale, tutte le pazienti in gravidanza o in allattamento, i pazienti con malattia renale cronica determinata calcolando una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) o la necessità di emodialisi o emofiltrazione, cirrosi scompensata, insufficienza cardiaca congestizia (classe III o IV della New York Heart Association), pazienti con malattia cerebrovascolare, malattia autoimmune, cancro, insufficienza multiorgano o immunocompromessi (ricevente o donatore di trapianto di organo solido, ricevente di trapianto di midollo osseo, AIDS o assunzione di farmaci biologici immunosoppressori o corticosteroidi).

Durante il primo giorno di iscrizione, i candidati riceveranno le forniture per lo studio che consistono nel farmaco in studio o nel placebo, un pulsossimetro e un opuscolo del questionario sui sintomi. I pazienti verranno istruiti su come somministrare il farmaco in studio, come utilizzare il monitor dell'ossigeno e come completare i questionari. Inoltre, il personale somministrerà la prima dose del farmaco in studio o del placebo in loco.

Il contatto telefonico verrà effettuato quotidianamente durante i primi 3 giorni della sperimentazione per rispondere alle domande dei partecipanti, risolvere eventuali problemi relativi ai farmaci e incoraggiare il completamento dei questionari. Ulteriori telefonate saranno condotte caso per caso quando i dati del sondaggio del partecipante indicassero valori al di fuori degli intervalli previsti. Per i partecipanti che avranno un decorso della malattia in peggioramento (89% o inferiore mentre respirano aria ambiente), il personale dello studio raccomanderà di frequentare il pronto soccorso. Se il paziente richiederà il ricovero in ospedale e il trattamento con desametasone, il paziente verrà eliminato dallo studio. I pazienti saranno valutati dal personale il giorno 8, 15 e 97 (rispettivamente 1, 7 e 90 giorni dopo l'ultima dose di farmaco o placebo).

Partecipanti Lo studio includerà adulti non ospedalizzati con COVID-19 i cui sintomi iniziano nei 7 giorni precedenti contati dalla prima dose del farmaco in studio. Gli individui chiederanno di fornire informazioni personali (data di nascita, tipo di lavoro, livello di istruzione, precedente contatto con individui infetti e data di insorgenza dei sintomi), condizioni preesistenti (ipertensione sistemica, diabete mellito, malattie cardiovascolari, malattie cerebrovascolari, ipertrigliceridemia, dislipidemia ) e sintomi.

Catena della polimerasi a trascrizione inversa in tempo reale I campioni di tampone naso/orofaringeo otterranno e invieranno un mezzo di trasporto universale per i virus. L'estrazione dell'acido nucleico verrà eseguita utilizzando il sistema NucliSens easy-MAG (bioMérieux, Boxtel, Paesi Bassi). La RT-PCR verrà effettuata nel termociclatore Applied Biosystems 7500 (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA) utilizzando primer e condizioni descritte altrove; il valore soglia del ciclo per la positività sarà 38 (Corman VM, 2020).

Campione di studio Secondo uno studio completato in precedenza a Città del Messico (Valencia CA, 2008), le letture medie della saturazione di ossigeno di un campione anziano selezionato senza comorbidità cardiopolmonari erano 95,3 ± 1,7%. Poiché non era prevedibile un calo noto di tali letture (a causa della natura non grave della malattia nel nostro campione di pazienti ambulatoriali), è stato arbitrariamente deciso che una differenza di 2 punti percentuali (oltre i precedenti punti di deviazione standard) tra gruppi sarebbero clinicamente significativi in ​​questo studio pilota. A questo proposito, la dimensione totale del campione assumendo alfa=0,05 e potenza=0,80 era 32. Tuttavia, per aumentare la capacità di rilevare differenze significative nella frequenza della tosse tra i gruppi (un potenziale indicatore di malattia polmonare), è stato deciso di includere 45 pazienti per gruppo (sulla base di una frequenza basale del 60% (Wang DA, 2020) e una riduzione della frequenza dei sintomi della metà con l'intervento sperimentale, mantenendo fissi i valori di alfa e potenza).

Randomizzazione I pazienti saranno randomizzati in modo 1:1 al PTIC o al placebo corrispondente. I programmi di randomizzazione verranno preparati in Excel, che mostra l'assegnazione della randomizzazione al responsabile del laboratorio, che preparerà i materiali dello studio, incluso il farmaco in studio o il placebo. Tutti i valutatori dei risultati, i ricercatori e il personale di ricerca che sarà in contatto con i partecipanti non vederanno l'assegnazione del trattamento ai partecipanti.

Intervento I partecipanti riceveranno una dose intramuscolare di PTIC (1,5 ml, equivalente a 12,5 mg di collagene) ogni 12 ore per 3 giorni e poi ogni 24 ore per 4 giorni, o placebo corrispondente. Solo il paracetamolo o l'acido acetilsalicilico consentiranno come terapia concomitante.

Raccolta dei dati I dati personali, la cronologia dei contatti e dell'esposizione, la presentazione clinica, la tomografia computerizzata (TC) del torace, i test di laboratorio, il trattamento precedente e i dati sugli esiti verranno raccolti sia prospetticamente che dalle cartelle cliniche dei pazienti ricoverati. I dati di laboratorio raccolti da ciascun paziente dai giorni dello studio 1 (basale), 8 (1 giorno post-trattamento), 15 (7 giorni post-trattamento) e 97 (90 giorni post-trattamento) includeranno emocromo completo, profilo di coagulazione, test biochimici sierici (inclusi test di funzionalità renale ed epatica, elettroliti, lattato deidrogenasi, D dimero e creatina chinasi), ferritina sierica e biomarcatori di infezione, come la procalcitonina. Le scansioni TC del torace verranno eseguite in tutti i pazienti al basale.