REtraitement Avec Vénétoclax et Acalabrutinib Après Vénétoclax Durée Limitée (REVEAL)

Critère d'intégration:

• LLC ou SLL documentée nécessitant un traitement selon les critères IWCLL (annexe A) après au moins une réponse partielle (clinique) comme meilleure réponse après le traitement initial de l'étude suivant : vénétoclax-rituximab dans HOVON 140/GAIA ou vénétoclax-obinutuzumab dans HOVON 139/GIVE ou HOVON 140/GAIA;
• Statut de performance OMS/ECOG 0-3 (annexe C), stade 3 uniquement si attribuable à la LLC
• Avoir au moins 18 ans ;

• Fonction BM adéquate définie comme :

  • Hémoglobine > 5 mmol/l ou Hb > 8 g/dL
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 0,75 x 109/L (750/μL), sauf si directement attribuable à l'infiltration de la LLC dans le BM, prouvée par une biopsie du BM
  • Numération plaquettaire > 30 x 109/L (30 000/μL) sans transfusion et qu'elle soit ou non attribuable à une infiltration de LLC dans le BM ;
• Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) (MDRD) ou clairance de la créatinine estimée (ClCr ≥ 30 ml/min (Cockcroft-Gault annexe E) ; Veuillez noter : si le DFGe ou la ClCr sont

• Fonction hépatique adéquate comme indiqué :

  • Aspartate transaminase sérique (ASAT) et alanine transaminase (ALAT) ≤ 3,0 x limite supérieure de la normale (LSN);
  • Bilirubine ≤ 1,5 x LSN (sauf si l'élévation de la bilirubine est due au syndrome de Gilbert ou d'origine non hépatique) ;
• Temps de prothrombine (TP)/Rapport normal international (INR)
• Test sérologique négatif pour le virus de l'hépatite B (HBV) (antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) négatif et anticorps de base de l'hépatite B (anti-HBc) négatif) et le virus de l'hépatite C (anticorps de l'hépatite C). Les sujets positifs pour les anticorps anti-HBc ou anti-hépatite C peuvent être inclus s'ils ont un PCR négatif dans les 6 semaines précédant l'inscription. Ceux qui sont PCR positifs seront exclus ; Remarque : pour les patients positifs pour l'anticorps anti-HBc HBV-DNA, la PCR doit être répétée tous les mois jusqu'à 12 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Le patient est capable et disposé à respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole ;
• Le patient est capable de donner son consentement éclairé ;
• Consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion:

• Toute thérapie antérieure avec un inhibiteur de BTK ;
• Traitement antérieur par vénétoclax autre qu'en première intention ;
• Autre traitement à l'exception de la chimio-/immunothérapie qui est autorisée également après une rechute de vénétoclax en première intention ;
• Transformation de CLL (transformation de Richter);
• Patient ayant des antécédents de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) confirmée ;
• Les tumeurs malignes autres que la LLC nécessitant actuellement une thérapie systémique ou non traitées en intention curative ou montrant des signes de progression après traitement curatif ;
• Allergie connue aux inhibiteurs de la xanthine oxydase et/ou à la rasburicase ;
• Antécédents d'hypersensibilité spécifique au médicament ou d'anaphylaxie à tout médicament à l'étude (y compris le produit actif ou les composants des excipients );
• Saignement actif ou antécédents de diathèse hémorragique (par ex. hémophilie ou maladie de von Willebrand);
• Infection fongique, bactérienne et/ou virale active nécessitant un traitement systémique ; Veuillez noter : les infections actives contrôlées ainsi que les infections chroniques/récurrentes présentent un risque de réactivation/d'infection pendant le traitement ;
• Affection médicale concomitante grave et/ou incontrôlée (par ex. non contrôlé : infection, hémolyse auto-immune, thrombocytopénie immunitaire, diabète, hypertension, hyperthyroïdie ou hypothyroïdie, etc.) ;
• Patient connu pour être séropositif ;
• Patient nécessitant un traitement avec un puissant inhibiteur/inducteur du cytochrome P450 (CYP) 3A (voir annexe J) ou un traitement anticoagulant avec de la warfarine ou de la phénoprocoumone ou d'autres antagonistes de la vitamine K ; Remarque : Les patients traités par AOD apixaban, edoxaban ou rivaroxaban peuvent être inclus, mais doivent être correctement informés du risque potentiel de saignement sous traitement par acalabrutinib. (voir annexe J)
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant l'inscription ;
• Maladie cardiovasculaire sévère (arythmies nécessitant un traitement chronique, insuffisance cardiaque congestive ou cardiopathie ischémique symptomatique, infarctus du myocarde dans les 6 mois) (grade CTCAE III-IV, voir annexe D) ;
• Dysfonctionnement pulmonaire sévère (grade CTCAE III-IV, voir annexe D) ;
• Maladie neurologique ou psychiatrique sévère (grade CTCAE III-IV, voir annexe D) ;
• Patient qui a de la difficulté ou est incapable d'avaler des médicaments oraux, ou qui a une maladie gastro-intestinale importante qui limiterait l'absorption des médicaments oraux ;
• Vaccination avec des vaccins vivants dans les 28 jours précédant l'enregistrement ;
• Utilisation de tout autre médicament expérimental ou thérapie dans les 28 jours suivant l'enregistrement ;
• Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant l'inscription ;
• Traitement par stéroïdes dans les 10 jours précédant l'enregistrement, à l'exception des stéroïdes inhalés pour l'asthme, des stéroïdes topiques, des stéroïdes jusqu'à 20 mg ou des équivalents de dose de prednisolone par jour pour contrôler les phénomènes auto-immuns, ou des corticostéroïdes de remplacement/de stress ;
• Femmes enceintes et mères allaitantes;
• Hommes ou femmes fertiles en âge de procréer sauf si : (1) stériles chirurgicalement ou ≥ 2 ans après le début de la ménopause ; (2) disposé à utiliser une méthode contraceptive hautement efficace telle que les contraceptifs oraux, le dispositif intra-utérin, l'abstinence sexuelle ou la combinaison d'un préservatif masculin avec un capuchon, un diaphragme ou une éponge avec un spermicide (méthodes à double barrière) pendant le traitement de l'étude et pendant 30 jours après la fin de traitement ;
• Participation actuelle à un autre essai clinique (autre que le suivi HOVON139/HOVON140) ;
• Toute condition psychologique, familiale, sociologique et géographique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi.